干细胞动物疾病模型的建立、优化及应用研究

众所周知，干细胞在疾病模型建立、疾病分子机制研究以及新药研发等方面具有巨大的潜在价值。运用体细胞重编程技术和诱导多能干细胞（iPSCs）技术可以产生疾病特异性iPSCs，进而分化为与疾病相关的功能细胞用于构建疾病模型，体外再现疾病表型、模拟遗传学变化和病理过程，在此基础上研究发病机制、筛选安全有效的药物、替换患病的细胞或组织等。

随着技术的不断进步与更新，以iPSC技术为基础的新型疾病模型正逐渐得到越来越多的科研工作者们的青睐，利用iPSCs技术成功建立多种罕见病疾病模型，并发现了其重要机制或靶点，临床上也越来越多地用于相关疾病治疗。患者特异性iPSCs的获取将更加规范化和规模化，疾病模型会成为一种有效的工具，为新药筛选、个性化再生医疗方案的制定另辟蹊径。

在此背景下，MedSci梅斯&生物谷携手赛默飞世尔科技于2022年9月27日 14：00-15：30联合推出本次空中讲坛，邀请相关的行业专家聚焦干细胞与动物疾病模型的临床应用研究展开讨论。期待大家一起上线交流学习！

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物研发——作用靶点和动物模型简介

药明康德研究服务部生物部大动物疾病模型实验平台

动物疾病模型药效学是新药研发临床前研究最关键的一步。历年来新药临床实验的结果表明如果啮齿类动物型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床;所以动物模型的挑选须遵循“相似性”、“重复性”、“可靠性”、“适用性和可控性”及“易行性和经济性”五大原则。为适应各大疾病新药研发的需求，药明康德研究服务部-生物部大动物体内药理学团队建立了集心血管疾病、代谢疾病、呼吸系统、泌尿系统疾病、中枢神经系统、胃肠道系统、生殖系统等各种大动物（非人类灵长类、比格犬、小型猪及大白兔）模型、临床前非GLP毒理学及体内药代新药研发实验平台。 药明康德生物部大动物体内药理团队已为国内外药企、生物技术公司和学术机构提供了多项药理学帅选及检测的服务，并且成功助推客户完成数个化合物FDA/CFDA的申报；在业界赢得了极佳的声誉，是您新物研发中不可或缺的助手，是您加速药物研发周期最值得信赖及最佳的合作伙伴。

非酒精性脂肪性肝炎动物模型的药理学评价:组织病理和生物标记物

非酒精性脂肪性肝炎NASH是非酒精性脂肪肝的一种极端形式，其特征为肝脂肪导致的小叶炎症并随肝细胞损伤，进而引起肝脏纤维化，最终导致肝硬化以致肝细胞癌。其病理生理学发病原因是与最初肝细胞内脂质堆积有关，在联合第二个打击因素（有待进一步阐明）的刺激后，引发炎症和纤维化。目前在美国，非酒精性脂肪肝的发生概率在10-14%之间，而这其中会有10-30%的病人会转变为非酒精性脂肪性肝炎。目前在中国，非酒精性脂肪肝已经超过慢性病毒性肝炎，成为排名第一的肝脏疾病。临床诊断NASH的金标准则是肝组织活检和组织病理学评价。已经明确的NASH肝脏组织病理学特点包括脂肪变性、炎症、肝细胞凋亡和纤维化。用于估评研发药物体内药效的NASH动物模型应重现该疾病的二次击打病理生理学，及关键的组织病理特征。然而现有的脂肪肝及/或肝纤维化动物模型并不能完全满足人类NASH的病因学及/或组织病理学要求。

我们建立并验证了一个NASH动物小鼠模型，在该模型中，先以高脂饲料（HFD）诱导动物肥胖，然后用四氯化碳（CCL4）诱导纤维化，模拟人类NASH的二次打击。该模型动物产生明显肝脂肪变性，炎症反应，细胞凋亡（又叫肝细胞气球样变）及纤维化，所有这些病理变化都可以用人类NASH诊断标准作定量评价，并都吻合NASH的指标。我们已经确认纤维化、气球样变、炎症（在某种程度上）是高脂饲料和四氯化碳双重作用的结果，进一步说明了其与人类NASH病理的机制相似性。这一点与单纯HFD诱导的脂肪肝炎或CCL4诱导的肝纤维化及肝损伤形成鲜明对比。我们的模型已经用目前处于临床三期的INT-747（奥贝胆酸）作了充分的药效验证。INT-747的机制已经用生物标记物做了进一步的研究，即通过对该药的作用机制（MOA）相关的关键基因表达的定量。该模型已经用于测试其它NASH治疗药物，类似的生物标记物研究也验证各自的MOA。此外，我们也将该模型与作过比较。

这次我们邀请了药明康德生物部高级主任徐德鸣博士与大家进行在线交流，直接介绍有关的动物模型及动物实验的设计，分享该模型在测定新型治疗NASH化合物体内药效中的应用，比较用于NASH治疗药物的其它动物模型，对各类模型的特点进行对照。我们在研讨会最后设置了互动环节，如果您有任何问题，可以直接与徐博士及他的团队进行现场讨论。