LincRNA-p21调控糖酵解的机制研究
这里我们报道一个长片段非编码RNA lincRNA-p21，它是一个被p53所转录调控的非编码RNA；我们发现它能响应低氧的刺激，并受Hif1α的转录调控。
BMP4在白色脂肪向棕色脂肪转化中的作用与机制研究
白色脂肪组织内棕色脂肪功能的激活有利于减轻体重和改善代谢。骨形成蛋白4 （Bone Morphologenetic protein 4， BMP4）可以促使多潜能干细胞向前脂肪细胞定向。在本研究中，我们发现人体白色脂肪组织内BMP4的mRNA水平与体重指数（BMI）呈负相关，提示脂肪组织内高表达水平的BMP4有利于控制体重。我们利用转基因小鼠模型在脂肪组织内特异性过表达BMP4后发现，BMP4促使小鼠白色脂肪细胞脂滴和细胞大小显著减小。进一步实验证实白色脂肪细胞内线粒体生成增加，脂肪酸氧化基因表达增加，从而导致小鼠整体基础氧耗增加，血脂降低和胰岛素敏感性增加等一系列代谢变化。另外，体外前脂肪细胞3T3-L1分化过程中加入BMP4处理也可使细胞获得类棕色的表型。干扰BMP4转基因小鼠白色脂肪内PGC1α的表达可以逆转BMP4所引起的白色脂肪棕色化的表型，说明BMP4所引起的脂肪组织发育的变化时通过PGC1α这一关键基因起作用，BMP4激活的P38/MAPK/ATF2/PGC1α信号通路发挥主要功能。与此一致的是，脂肪组织特异性敲除BMP4的小鼠出现脂肪组织体积增加，血脂水平增高，胰岛素敏感性降低等一系列变化，从反方面证实了BMP4对于诱导白色脂肪棕色化和改变代谢的作用。BMP4这种新功能的阐明BMP4可能为临床干预肥胖和改善胰岛素敏感性提供新思路。
非编码RNA参与狼疮等自身免疫病的病理机制及临床意义
信号通路中的一些关键分子的表达或功能失调会导致细胞内信号通路紊乱从而参与疾病。非编码RNA（ncRNA）,包括miRNA和长链非编码RNA（lncRNA）在信号传递通路的调节中有着重要作用。我们以系统性红斑狼疮这一重要自身免疫疾病为研究模型来研究非编码RNA在自身免疫病关键致病通路中的作用。我们已发表的系列工作揭示了遗传及表观遗传因子可导致与狼疮重要免疫表型相关的一组miRNA表达异常。我们也进一步多方位阐述了多个miRNA分别或协同参与狼疮脏器受累相关的免疫炎症通路的异常活化的分子机制。更为重要的是，通过体外实验和体内研究证实了靶向干预疾病相关miRNA可以改变疾病的异常免疫病理表型(Nat Med 2012; PLoS Genet 2011; Blood 2010;J Immunol 2010; Arthritis Rheum 2009; 2010; 2011。受邀在Nat Rev Rheumatol上发表特邀综述)。干扰素通路异常激活在系统性红斑狼疮的发病中起着重要作用。近期我们的研究发现lncRNA能调节干扰素通路中的一个关键转录因子STAT1的表达从而参与STAT1信号传递通路的调节。这些研究为深入阐明ncRNA在自身免疫性疾病发生发展中的细胞和分子机理，为今后发展ncRNA靶向治疗提供理论基础。
BMP4在白色脂肪向棕色脂肪转化中的作用与机制研究
白色脂肪组织内棕色脂肪功能的激活有利于减轻体重和改善代谢。骨形成蛋白4 （Bone Morphologenetic protein 4， BMP4）可以促使多潜能干细胞向前脂肪细胞定向。在本研究中，我们发现人体白色脂肪组织内BMP4的mRNA水平与体重指数（BMI）呈负相关，提示脂肪组织内高表达水平的BMP4有利于控制体重。我们利用转基因小鼠模型在脂肪组织内特异性过表达BMP4后发现，BMP4促使小鼠白色脂肪细胞脂滴和细胞大小显著减小。进一步实验证实白色脂肪细胞内线粒体生成增加，脂肪酸氧化基因表达增加，从而导致小鼠整体基础氧耗增加，血脂降低和胰岛素敏感性增加等一系列代谢变化。另外，体外前脂肪细胞3T3-L1分化过程中加入BMP4处理也可使细胞获得类棕色的表型。干扰BMP4转基因小鼠白色脂肪内PGC1α的表达可以逆转BMP4所引起的白色脂肪棕色化的表型，说明BMP4所引起的脂肪组织发育的变化时通过PGC1α这一关键基因起作用，BMP4激活的P38/MAPK/ATF2/PGC1α信号通路发挥主要功能。与此一致的是，脂肪组织特异性敲除BMP4的小鼠出现脂肪组织体积增加，血脂水平增高，胰岛素敏感性降低等一系列变化，从反方面证实了BMP4对于诱导白色脂肪棕色化和改变代谢的作用。BMP4这种新功能的阐明BMP4可能为临床干预肥胖和改善胰岛素敏感性提供新思路。
非编码RNA参与狼疮等自身免疫病的病理机制及临床意义
信号通路中的一些关键分子的表达或功能失调会导致细胞内信号通路紊乱从而参与疾病。非编码RNA（ncRNA）,包括miRNA和长链非编码RNA（lncRNA）在信号传递通路的调节中有着重要作用。我们以系统性红斑狼疮这一重要自身免疫疾病为研究模型来研究非编码RNA在自身免疫病关键致病通路中的作用。我们已发表的系列工作揭示了遗传及表观遗传因子可导致与狼疮重要免疫表型相关的一组miRNA表达异常。我们也进一步多方位阐述了多个miRNA分别或协同参与狼疮脏器受累相关的免疫炎症通路的异常活化的分子机制。更为重要的是，通过体外实验和体内研究证实了靶向干预疾病相关miRNA可以改变疾病的异常免疫病理表型(Nat Med 2012; PLoS Genet 2011; Blood 2010;J Immunol 2010; Arthritis Rheum 2009; 2010; 2011。受邀在Nat Rev Rheumatol上发表特邀综述)。干扰素通路异常激活在系统性红斑狼疮的发病中起着重要作用。近期我们的研究发现lncRNA能调节干扰素通路中的一个关键转录因子STAT1的表达从而参与STAT1信号传递通路的调节。这些研究为深入阐明ncRNA在自身免疫性疾病发生发展中的细胞和分子机理，为今后发展ncRNA靶向治疗提供理论基础。
间充质干细胞的免疫调解机制及临床应用
间充质干细胞（MSC）具有低免疫原性及向缺血或损伤组织归巢的特征,输入宿主体内后,可归巢于特定部位,在微环境影响下定向分化为内胚层、中胚层以及外胚层3个胚层来源组织的细胞,如骨、软骨、肌腱、脂肪、肝、肾、皮肤、肌肉、神经甚至胰腺等10余种成熟细胞.因而成为再生医学中器官修复的理想种子细胞。近年来研究发现除多向分化潜能外，MSC还具有较好的免疫调控作用，主要免疫调控机制为1）抑制T细胞增殖,诱导T淋巴细胞亚群由Th1、Tc1向Th2、Tc2极化；2）抑制DC细胞成熟与分化,减少DC细胞IL-12及TNF-α的分泌；3）上调CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞,诱导免疫耐受；4）抑制细胞毒T细胞,避免或逃逸被细胞毒T细胞和NK细胞攻击。基于对其作用机制的明确及体外细胞水平和动物模型水平的研究基础，目前已有较多应用MSC于异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD）的防治；再生障碍性贫血(AA)、系统性红斑狼疮及多发性硬化等自身免疫性疾病的治疗的临床研究。
在GVHD防治方面，迄今为止在Clinical. trial 登记的临床研究有近20项；初步的结果显示了较好的安全性和有效性，可显著降低GVHD发生率，减少移植相关死亡率（TRM）,但Katarina Le Blanc于2008年发表在Lancet上的一项多中心研究提示早期预防性输注MSC也可增加白血病复发风险，目前多数研究者倾向于将MSC用于激素耐药或难治性GVHD的治疗，我们采用供者或第三方来源的的骨髓MSC每周一次静脉输注治疗了20例移植后GVHD患者[平均输注量:0.8 (0.23~2.1)×106/kg;平均输注次数3(1-5)次],结果治疗组总体有效率(CR+PR)达70%;且发现MSC对移植后肝脏GVHD及皮肤GVHD疗效更为显著，而并不增加疾病复发风险;另外第三方供者的MSC联合脐血干细胞输注对移植后造血恢复不良也有较大改善。
再生障碍性贫血（AA）是一类T细胞介导的骨髓造血衰竭性疾病，目前临床除部分患者采用骨髓移植或强化免疫抑制治疗外并无更好的方法，我们的研究发现AA患者血浆及外周血CD3+,CD8+细胞内IFN-γ,TNF-α高表达；骨髓液及血清中游离TNFR1、TNFR2等负调控因子水平也较高；AA患者T细胞亚群的异常除CD4+T/CD8+T细胞；Th1/Th2细胞失衡外，还存在CD4+CD25+FoxP3+Treg表达减低；另外也发现DC1与成熟DC1的失衡可能在AA发病环节中具有重要作用。早期的动物模型研究证实了免疫细胞治疗可促进经放射造模的骨髓衰竭小鼠造血恢复,并证实其机制为抑制DC细胞成熟与分化,减少DC细胞IL-12及TNF-α的分泌，体外细胞实验则证实MSC可抑制AA患者外周血T细胞增值；下调AA患者GATA-2、PPARγ表达及BMNC凋亡率；上调AA患者外周血CD4+CD25+FoxP3+Treg的表达；经总结我们在Clinical trial 登记的关于MSC治疗AA的前瞻性多中心的临床研究，25例的初步结果显示：BMSC输注射治疗AA可上调其Treg水平，与传统IST相比，总有效率更高，安全性好，长期疗效及不同类型AA的疗效差异有待扩大病例数进一步研究。
MSC对其它自身免疫性疾病如多发性硬化也有较好的疗效，小样本的临床研究与传统激素治疗相比，MSC治疗可减少疾病复发，无明显毒副作用。
总之，由于MSC与T、B淋巴细胞、NK细胞、DC细存在交互作用的免疫调控作用，其在白血病移植后GVHD、AA、多发性硬化等自身免疫性疾病方面有较大应用前景，值得进一步深入研究。
抗血管新生机制和临床方面的癌症疗法
当肿瘤生长到豌豆粒大小时，癌细胞需要刺激形成新的血管，以此为肿瘤的生长提供氧气和营养物质，这一过程也称为血管再生(angiogenesis)。目前科学家已经开发了大量的血管再生抑制药物，但这些药物的效果都很有限，因此，需要开发出更有效的治疗药物。
杨巍维：丙酮酸激酶M2亚型在EGFR促进的癌症发生中的作用及机制
肿瘤细胞，即使在氧气充足的情况下，仍倾向于利用糖酵解的方式代谢葡萄糖，在摄取大量葡萄糖的同时排出大量的乳酸，这个现象被称为“Warburg效应”。可以肯定的是，糖酵解赋予了肿瘤细胞独特的生长优势，但这种优势形成的内在机制仍不清楚。
有研究认为，肿瘤细胞利用大部分葡萄糖代谢中间产物合成生物大分子（氨基酸，核酸以及磷脂），从而支持肿瘤细胞的快速生长。我们的研究则发现糖酵解以另外一种全新机制赋予肿瘤细胞生长优势。
本报告将以丙酮酸激酶M2（PKM2）为切入点，围绕细胞核内PKM2的功能，着重探讨了PKM2的“非代谢”功能在癌症发生、发展中的作用及机制。
徐国彤：干细胞治疗视网膜变性：脂肪干细胞的干预效果及作用机制
徐国彤，医学博士、药理学博士。现任同济大学医学生命科学学部副主任、同济大学医学院院长、同济大学医学院上海第十人民医院转化医学研究中心首席研究员、同济大学医学院眼科研究所所长。
年龄相关性黄斑变性（AMD）和视网膜色素变性（RP）为主的视网膜变性疾病是全球性最重要的致盲眼病，且缺乏有效治疗办法。近年来，应用视网膜下腔移植干细胞治疗视网膜变性在动物研究乃至初步临床试验中取得了一定进展，为这类患者带来了希望。
本研究中，我们以脂肪来源的干细胞（ADSCs）作为供体细胞，利用RCS大鼠为视网膜变性的模型，开展了视网膜下腔移植干预治疗研究。ADSCs来自临床经知情同意后患者废弃的脂肪组织并经过必要的分离纯化，并在不同时间点对ADSCs的干预效果进行临床判定，包括ERG检查确认细胞移植对大鼠视功能的改善情况。
同时，对移植后细胞的存活、迁移、组织整合、细胞分化、细胞因子分泌等指标及其对视网膜组织和细胞影响进行判定。结果表明，ADSCs对RCS大鼠视网膜有明显的保护作用并对其视功能有支持和重建作用。同时，对ADSCs治疗视网膜变性作用的机制进行了分析探讨。
研究结果对指导我们下一步把研究结果推向临床应用有积极的作用，并对干细胞治疗其他疾病和走上临床应用提供了有益的借鉴。
康九红：Pwp1对小鼠ES细胞分化潜能的影响及机制研究
康九红，现任同济大学学术委员会委员、生物学学科专业委员会主任、生命科学与技术学院党总支书记、特聘教授、博士生导师。
Lif/Stat3 依赖的信号通路在小鼠胚胎干细胞的干性维持和分化潜能中发挥着重要的作用，然而，它上游的调控机制目前仍不十分明确。我们发现，WD-40 蛋白家族成员Pwp1，对小鼠胚胎干细胞由多能性状态转变成分化状态是必须的。
虽然Pwp1 的下调并不影响小鼠胚胎干细胞的细胞增殖以及凋亡。但是，胚胎干细胞的分化受到了显著的影响，体内和体外实验证实Pwp1 下调强烈抑制了小鼠胚胎干细胞的分化。进一步我们发现，Pwp1 的功能与H4K20me3 密切相关， Pwp1 和H4K20me3 能结合在干性基因Stat3 的上游。
下调Pwp1 降低了H4K20me3 在Stat3 上游的结合，从而促进了Stat3 的表达，进而抑制了小鼠胚胎干细胞的分化。同时，通过ChIP-SEQ 实验，我们也发现Pwp1 和H4K20me3 的确在基因组中具有共同的结合位点。总之，我们发现Pwp1 在小鼠胚胎干细胞的分化潜能维持中具有重要的作用。