Nature：揭示存在于线粒体中的酶DHODH保护细胞免受铁死亡，有助开发出新的抗癌疗法

2021年5月14日讯/生物谷BIOON/---作为能够让我们的细胞产生能量的细胞器，线粒体被认为是由以前自由生活的、依赖氧气的微生物进化而来。然而，使用由脂质膜包围的细胞器产生依赖氧气的能量是有代价的。这种称为呼吸的能量产生过程经常导致活性氧（ROS）产生，所产生的ROS可以破坏细胞结构并损害其功能。例如，在一种称为脂质过氧化（lipid peroxidation）的过程中，ROS与膜脂质发生反应，由此产生的异常脂质过氧化物最终会引发一种铁依赖性的调节性细胞死亡，即铁死亡（ferroptosis）。细胞使用多种保护和修复系统来对抗这些改性膜脂质的毒性作用。

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的研究人员发现了一个保护线粒体脂质免受氧化损伤的系统。相关研究结果于2021年5月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”。

哺乳动物细胞依靠三个主要系统来修复脂质过氧化。支撑这三个系统的关键蛋白分别是GPX4、FSP1和DHFR2。这些抗氧化修复节点中的每一个都涉及一种以化学还原和氧化状态存在的代谢物分子。在这些代谢物分子中，泛醌（也称为辅酶Q10）是一种脂质，在线粒体膜和细胞膜上发挥功能。泛醌（ubiquinone）的还原形式，称为泛醇（ubiquinol），具有抗氧化特性，并能修复脂质过氧化。

细胞需要不断补充泛醇以保持它们的膜脂质的这种保护功能。酶FSP1通过让泛醌产生泛醇来对抗铁死亡，但FSP1的活性仅限于细胞膜。这一发现提出了一个问题：线粒体是否利用类似的机制来产生泛醇，从而修复线粒体膜脂质遭受的氧化损伤。

这些作者推测，线粒体中也存在一个减轻脂质过氧化的系统。鉴于细胞代谢和铁死亡之间的密切关系，他们把重点放在癌细胞中脂质过氧化方面发生变化的代谢物分子上。令人惊讶的是，他们观察到过氧化与合成作为DNA和RNA组成部分的嘧啶碱的途径中的代谢物丰度的实质性变化有关。在这一观察的基础上，他们研究了这一合成途径的一个组成部分是否可能参与防止铁死亡。

该途径的大多数成分存在于细胞质中，但有一种称为DHODH的酶存在于线粒体中。DHODH通过使用泛醌的氧化反应，催化二氢乳清酸分子转化为乳清酸，从而生成泛醇。这些作者的进一步实验显示，DHODH通过再生泛醇保护细胞免受脂质过氧化的影响，从而能够让泛醇介导的线粒体脂质氧化损伤得到修复（图1）。给细胞补充嘧啶合成途径的最终产物并不影响脂质过氧化，这就表明DHODH的这种抗铁死亡作用与它在嘧啶合成中的功能无关。

图1.一个修复线粒体脂质的系统，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01203-8。

这些发现确立了DHODH介导的对泛醇产生的调节是一个专门在线粒体中缓解脂质过氧化的有效系统，其机制与FSP1系统相似。有趣的是，GPX4蛋白的一个版本在一些细胞的线粒体中发现，其表达水平在不同类型的癌症中也有所不同。这种线粒体定位的GPX4对小鼠的生存并不是必要的，这表明它有冗余的作用。相比之下，DHODH是普遍表达的，由于其在核苷酸合成中的功能，在细胞增殖中发挥作用。因此，快速分裂的细胞，如癌细胞，可能会利用这种活跃的途径作为抑制脂质过氧化的一种方式。

事实上，这些作者发现，如果将表达低水平GPX4的人类肿瘤细胞移植到用DHODH抑制剂处理的小鼠体内，由此产生的DHODH功能丧失导致这些细胞的铁死亡和肿瘤生长受损。这种影响与DHODH在嘧啶合成中的作用无关。这种阻断线粒体铁死亡的抗氧化系统是否有助于癌细胞通过转移扩散或肿瘤对放疗的反应，仍有待观察。在这些过程中，诱导铁死亡可能有助于阻止肿瘤进展。强效DHODH抑制剂正在被开发为抗癌药物，目前正在进行临床试验。也许它们对GPX4表达水平低的癌细胞特别有效。

这些作者发现了一个专门保护线粒体膜的系统，这表明其他亚细胞区室也可能存在对抗脂质过氧化的专用机制。有趣的是，作为产生胆固醇的生物合成途径中的一个中间分子，角鲨烯（squalene）可以保护称为淋巴瘤的癌症免受脂质过氧化的影响，并在脂滴中发现高浓度的角鲨烯。然而，目前还不清楚角鲨烯的保护功能是否是由于它在液滴中的特定定位。

诸如内质网和过氧化物酶体之类的细胞器也会发生产生ROS的反应。谷胱甘肽和四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin）是具有氧化还原活性的分子（可以改变其他分子的氧化状态），因此在这种情况下可能提供对抗脂质过氧化的替代方法。然而，能够使这些分子运输到细胞器的确切机制和成分还不甚了解。通过代谢组学和蛋白质组学等技术，评估细胞器的分子和蛋白组成的方法的进展，应当能提供对这个基本问题的新见解，并改善人们对抗氧化剂在肿瘤进展中的作用的理解。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Chao Mao et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03539-7.

Javier Garcia-Bermudez et al. A mitochondrial gatekeeper that helps cells escape death by ferroptosis. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01203-8.