Nature：重磅！科学家成功解析人类癌症中的组蛋白突变蓝图

2021年3月6日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自普林斯顿大学等机构的科学家们通过研究完成了首个人类基因组癌症相关组蛋白突变的全面分析，包括具体的生化和细胞特征分析等；干扰核小体重塑的组蛋白突变或会促进多种人类癌症的发生和进展。在人类基因组中，DNA被包裹在由8种组蛋白组成的盘状结构中，其每一种都会形成核小体；重复的核小体单位会组成染色质，而染色质是一种结构化和具有动态特性的遗传信息仓库。

这项研究中，研究人员想通过研究理解细胞中染色质控制遗传过程的分子机制以及这些过程的破坏如何引起疾病的发生。研究者Michelle Mitchener说道，基于此前研究我们发现，组蛋白的多种不同突变与不同的癌症以及不同阶段的癌症都有一定的相关性；此前的研究是关于突变在染色质中位置的概述，其更多的是关于科学家们在数据挖掘方面的努力。而本文研究重点是阐明这些突变在功能上和生化上到底能发挥怎样的作用，如果其会导致癌症，那么其中具体的分子机制是怎样的？科学家们又能从结构和生化层面上阐明其具体的作用机制吗？

图片来源：Figure courtesy of the Muir Lab

文章中，研究人员开发出了新型工具来调查这些“癌组蛋白”（oncohistones），他们创建了两种包含高度相关组蛋白突变的实验文库从而来描述其所产生的生物学效应。这两种文库或能在未来研究计划中帮助科学家们更快速且有效地调查这些生化过程。研究人员观察了组蛋白核心本身的突变以了解其是否以及如何影响机体的疾病状态。

研究者John Bagert说道，我们在所有四种组蛋白的核心中发现了突变，而且其似乎完全不同于此前所识别的组蛋白突变。这些突变会影响核小体自身的实际结构，在某些情况下似乎会变得不太稳定。这些似乎是研究染色质的科学家们一直思考的基本过程，但他们此前从未以这种方式与癌症联系起来。因此研究人员认为，影响染色质重塑的突变或会促进人类疾病以及癌症的发生，如今他们已经确定了会导致问题的位点和位点突变。

核小体结构中突变影响最显著的三大位点主要包括：DNA组蛋白的相互作用；称之为酸性补丁贴片的特定结合位点；以及在折叠核小体结构中影响其稳定性的结构界面，多个突变会聚集到这些位点，从而就能提供其作为疾病发生热点的可能性。研究人员强调，其中一些突变在疾病周期的早期就已经出现了，其是否具有贡献性是癌症研究中科学家们面临的最紧迫的问题之一。

研究人员确实观察到了一些突变很早就已经出现了，那么到底在什么阶段，目前他们还并不清楚，但让研究者欣慰的是他们已经开始研究这些突变的作用了，而且还确定了一些应该值得深入研究的位点。后期他们仍将继续深入研究阐明多种人类癌症中组蛋白突变的蓝图及特性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Bagert, J.D., Mitchener, M.M., Patriotis, A.L. et al. Oncohistone mutations enhance chromatin remodeling and alter cell fates. Nat Chem Biol (2021). doi：10.1038/s41589-021-00738-1