Science：揭示蛋白QRICH1在细胞应对内质网应激中起着至关重要的作用

2021年1月4日讯/生物谷BIOON/---组织稳态需要多种细胞类型的协调活动来启动和消解炎症。内质网（ER）应激是炎症的标志，并在广泛的人类疾病中加剧组织病理。与炎症和细胞内在代谢需求相关的环境应激因素可引起ER应激、蛋白错误折叠和细胞死亡。为了对抗这些过程，应激反应途径，包括未折叠蛋白反应（UPR），有助于适应应激和组织重建。细胞感知ER应激，并通过由效应蛋白IRE1/ERN1（inositol-requiring enzyme 1）、活化转录因子6（ATF6）和蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK, EIF2AK3）介导的三个协调途径启动UPR。总的来说，UPR效应途径微调了蛋白翻译的速度，并诱导促进ER功能的基因的转录上调，如那些编码伴侣蛋白和分泌复合物的基因。尽管UPR途径对ER应激的这些功能反应旨在恢复细胞的稳态，但长期的未消解的ER应激可以引起程序化细胞死亡。在这种情况下，决定ER应激结果的分子机制尚不完全清楚。

肠上皮细胞中ER应激的管理不当会导致屏障完整性的破坏，导致宿主免疫系统暴露于共生微生物中，从而引发不受控制的炎症。随着越来越多的证据强调ER应激在疾病中的突出作用，仍需确定UPR如何指导不同的细胞命运决定。UPR要么诱导促进ER蛋白稳态恢复和细胞存活的适应性阶段，要么诱导程序化细胞死亡途径主动参与其中的终末阶段。

在一项新的研究中，为了确定控制UPR诱导适应性阶段和终末阶段的机制，来自美国布罗德研究所、麻省总医院和哈佛医学院等研究机构的研究人员在初级肠上皮单层中进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。单细胞分辨率使得对动态转录状态进行详细的动力学分析，这些状态对应于早期急性UPR，以及随后的适应性ER稳态恢复或终末阶段的细胞死亡。相关研究结果发表在2020年1月1日的Science期刊上，论文标题为“QRICH1 dictates the outcome of ER stress through transcriptional control of proteostasis”。

除此之外，这些作者进行了全基因组CRISPR筛选，以确定控制终端UPR的调控节点。CRISPR筛选结果与单细胞转录谱的整合分析确定了QRICH1作为细胞进入终末阶段与适应性UPR的关键决定因子。他们证实QRICH1是UPR的PERK-eIF2α轴的关键效应因子，而且它的翻译受QRICH1 mRNA上游开放阅读框的调控。

利用RNA-seq和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）的组合，这些作者发现QRICH1结合启动子区域控制一个调控蛋白翻译和分泌网络的转录模块。QRICH1介导的翻译激活增加了进入ER的蛋白通量和蛋白毒性，而QRICH1敲除则保护肠上皮细胞免受蛋白毒性的影响。

最后，为了评估QRICH1在人类疾病中的作用，这些作者分析了溃疡性结肠炎（UC）患者的活检样本，发现证据表明QRICH1转录特征在发炎的结肠活检样本中富集，特别是在分泌性上皮细胞和肠细胞中。这种QRICH1转录特征在非酒精性脂肪性肝炎患者的活检样本和肝活组织的发炎和肝硬化样本中也被上调。

综上所述，这些作者确定了由转录调节因子QRICH1介导的PERK-eIF2α轴的一个独特的分支。细胞通过诱导QRICH1的上调来动态响应ER应激，而QRICH1通过ER-高尔基分泌途径调节蛋白的翻译和转运。因此，QRICH1作为一种独特的转录模块的调节因子，在稳态和病理条件下协调细胞应激反应以调节蛋白的合成和分泌。

由此可见，这些发现表明QRICH1转录程序在管理细胞应激反应方面具有广泛的保守作用，并作为控制细胞进入UPR的适应性阶段与终末阶段的守门人。在此背景下对QRICH1的机制表征为我们提供了细胞如何管理应激反应的见解，并扩展了我们对UPR途径的理解，从而拓宽了我们对细胞应激反应遭受动态调控的分子机制的认识。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kwontae You et al. QRICH1 dictates the outcome of ER stress through transcriptional control of proteostasis. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb6896.