丙型肝炎预防和治疗性疫苗
丙型肝炎病毒感染是终末期肝病的主要原因之一。献血员的筛查显着降低了血液传播，但是，已经感染的人群是主要的传染源，不安全注射，费清洁牙科操作、纹身、透析等成为新的主要的传染源。
这些都需要预防性疫苗。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗可使高加索和亚裔人分别获得50%和75%的程序病毒学应答，直接抗病毒药物（DAA）进一步提高程序病毒学应答，但DAA也带来了更多的不良事件和耐药。即便如此，仍然有无应答和复发者。因此，治疗性疫苗仍然有潜在的临床应用价值。
预防性疫苗研究的主要障碍是HCV病毒易突变，逃逸已经出现的中和抗体。缺乏良好的细胞和动物模型也是障碍之一。治疗性疫苗的策略主要有四点，载体疫苗、DNA疫苗多肽疫苗和重组疫苗。载体疫苗可诱导特异性的CD4+ 和CD8+ 的T细胞应答。体内外研究都显示，MVA 载体可表达HCV NS 3, NS4 和NS5B,转基因鼠研究显示可诱导特异性的CD4+ 和CD8+ 的T细胞应答。I期临床试验在15例患者中进行试验，6例出现HCV载量下降。DNA疫苗主要包含NS3和NS4A， 可在体外有效诱导对NS3和NS4的应答，12例患者的临床试验安全。接受最高剂量（150微克）的3例患者中，2例患者出现病毒载量下降。肽疫苗主要采用核心区，NS3和NS4，但是，在诱导出现CD4+ 和CD8+ 的T细胞应答的同时至出现微弱的病毒载量的下降。酵母表达的重组疫苗包含了NS3和核心区融合蛋白，在体外诱导出现很强的Th1应答，在体内也可出现应答。
非酒精性脂肪性肝炎动物模型的药理学评价:组织病理和生物标记物
非酒精性脂肪性肝炎NASH是非酒精性脂肪肝的一种极端形式，其特征为肝脂肪导致的小叶炎症并随肝细胞损伤，进而引起肝脏纤维化，最终导致肝硬化以致肝细胞癌。其病理生理学发病原因是与最初肝细胞内脂质堆积有关，在联合第二个打击因素（有待进一步阐明）的刺激后，引发炎症和纤维化。目前在美国，非酒精性脂肪肝的发生概率在10-14%之间，而这其中会有10-30%的病人会转变为非酒精性脂肪性肝炎。目前在中国，非酒精性脂肪肝已经超过慢性病毒性肝炎，成为排名第一的肝脏疾病。临床诊断NASH的金标准则是肝组织活检和组织病理学评价。已经明确的NASH肝脏组织病理学特点包括脂肪变性、炎症、肝细胞凋亡和纤维化。用于估评研发药物体内药效的NASH动物模型应重现该疾病的二次击打病理生理学，及关键的组织病理特征。然而现有的脂肪肝及/或肝纤维化动物模型并不能完全满足人类NASH的病因学及/或组织病理学要求。 我们建立并验证了一个NASH动物小鼠模型，在该模型中，先以高脂饲料（HFD）诱导动物肥胖，然后用四氯化碳（CCL4）诱导纤维化，模拟人类NASH的二次打击。该模型动物产生明显肝脂肪变性，炎症反应，细胞凋亡（又叫肝细胞气球样变）及纤维化，所有这些病理变化都可以用人类NASH诊断标准作定量评价，并都吻合NASH的指标。我们已经确认纤维化、气球样变、炎症（在某种程度上）是高脂饲料和四氯化碳双重作用的结果，进一步说明了其与人类NASH病理的机制相似性。这一点与单纯HFD诱导的脂肪肝炎或CCL4诱导的肝纤维化及肝损伤形成鲜明对比。我们的模型已经用目前处于临床三期的INT-747（奥贝胆酸）作了充分的药效验证。INT-747的机制已经用生物标记物做了进一步的研究，即通过对该药的作用机制（MOA）相关的关键基因表达的定量。该模型已经用于测试其它NASH治疗药物，类似的生物标记物研究也验证各自的MOA。此外，我们也将该模型与作过比较。 这次我们邀请了药明康德生物部高级主任徐德鸣博士与大家进行在线交流，直接介绍有关的动物模型及动物实验的设计，分享该模型在测定新型治疗NASH化合物体内药效中的应用，比较用于NASH治疗药物的其它动物模型，对各类模型的特点进行对照。我们在研讨会最后设置了互动环节，如果您有任何问题，可以直接与徐博士及他的团队进行现场讨论。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物研发——作用靶点和动物模型简介
非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝(NAFLD, nonalcoholic fatty liver)的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现，主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积，进而导致炎症和纤维化，部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。在可见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大的挑战。NASH发病机理复杂，现在仍有很多知识空白，而且目前还没有FDA批准用于治疗NASH的药物。巨大的市场需求使NASH新药研发成为全球制药公司追逐的热点。据NASH病理生理学研究，治疗靶点主要集中于脂谢，炎症，氧化应激，免疫调节，纤维化和细胞凋亡相关通路。本次讲座，周舟博士将分享NASH新药研发中的热门靶点，及相对应的疾病动物模型和药效学研究策略。