四川大学: miR-146a阻碍AMPK的抗衰老作用

衰老的特征是生物功能、适应性和抵抗力不可逆转的下降。衰老的机理研究可以为延缓或延缓衰老过程提供重要的理论支持。到目前为止，已经提出了几种衰老理论，包括氧化应激/线粒体损伤理论、端粒酶理论、自噬失活理论、干细胞耗竭理论和代谢失衡理论。

其中，代谢失衡理论的研究发展迅速，有证据表明，限制热量摄入可以延缓许多动物的衰老，延长其寿命。在这一理论的基础上，发现了相关的分子和信号通路。其中，AMPK通路和NAD+依赖的SIRT通路对衰老的发生发展有重要影响。然而，AMPK与SIRT的关系尚未完全阐明。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00886-3

近日，四川大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“miR-146a impedes the anti-aging effect of AMPK via NAMPT suppression and NAD+/SIRT inactivation”的文章，该研究为miRNA介导的NAD+/SIRT调控提供了新的视角，为预防衰老和老年性疾病提供了一个干预点。

在这项研究中，研究者试图确定衰老相关的microRNAs(MiRNAs)，它负向调节连接AMPK和NAMPT的级联表达。MiRNA筛选实验表明，miR-146a在衰老细胞中的表达增加，但在AMPK激活后表达降低。

此外，miR-146a过表达减弱了二甲双胍介导的NAMPT表达上调、NAD+合成、SIRT活性和衰老保护作用，而miR-146a抑制剂处理则逆转了这一作用。重要的是，这些发现在体外和体内都观察到了。在机制上，miR-146a直接靶向NAMPT基因的3‘端非编码区，从而降低NAMPT的表达。

AMPK激动剂二甲双胍和5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AICAR)通过促进I-κB激酶(IKK)磷酸化，抑制核因子-kappaB(NF-κB)活性，在转录水平抑制miR-146a的表达。这些发现发现了一个新的级联反应，通过抑制miR-146a介导的NAMPT下调来负面调节NAD+/SIRT途径。此外，该研究结果表明miR-146a阻碍了AMPK的抗衰老作用。

二甲双胍介导的抗衰老相关的miRNA特定机制的示意图

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00886-3

综上所述，miR-146a影响NAMPT的表达，并且在体内外受AMPK的调节。本研究还揭示了AMPK调控NAMPT表达的新机制，其特征是AMPK介导的IKKβ磷酸化、核因子-κB抑制、核因子-κB介导的Mir146a转录和miR-146a诱导的NAMPT抑制。结合NAD+水平和SIRT1活性变化的数据，本研究扩大了对参与衰老过程的miRNA相关机制的理解，并提示miR-146a可能对延缓衰老和治疗衰老相关疾病有价值。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hui Gong et al. miR-146a impedes the anti-aging effect of AMPK via NAMPT suppression and NAD+/SIRT inactivation. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 4;7(1):66. doi: 10.1038/s41392-022-00886-3.