Nat Commun：将p53 mRNA纳米疗法与免疫检查点阻断疗法相结合或能重编程免疫微环境 从而有效治疗肝癌

2022年2月13日 讯 /生物谷BIOON/ --基于免疫检查点阻断（ICB）的免疫疗法在治疗肝细胞癌和其它癌症上或许效益有限，部分是通过免疫抑制性的肿瘤微环境所介导的。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究利用mRNA纳米颗粒对肝癌中的肿瘤微环境实现了重编程，这种类似于在COVID-19疫苗中使用的技术或能帮助恢复p53主要调节基因的功能，p53是一种在肝癌和其它多种类型癌症中发生突变的肿瘤抑制子；当与免疫检查点阻断剂疗法结合时，p53 mRNA纳米颗粒方法不仅能诱导对肿瘤生长的抑制，还能明显增加实验室肝细胞癌模型中的抗肿瘤免疫反应。

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研究者Dan G. Duda说道，对肿瘤微环境中细胞和分子组分的重编程或许能作为一种治疗肝细胞癌和其它癌症的变革性手段；通过利用这种新方法，研究人员就能利用mRNA纳米颗粒来靶向作用肿瘤细胞中的特定通路，这种微小颗粒或能为细胞提供构建蛋白的指令，尤其是在肝细胞癌中，其还能减缓肿瘤的生长，并使得肿瘤对免疫疗法的反应更加强烈。

肝细胞癌是一种非常普遍的肝癌类型，其主要特点是患者死亡率高，预后较差；免疫检查点阻断剂则是一类能使得机体免疫系统重新识别并攻击癌细胞的新型药物，其在治疗肝细胞癌上能表现出一定的效益，但大部分患者并不会因这种疗法而获益；为了克服这种耐药性，研究人员就需要开发出多种策略，并与当前疗法（比如抗VEGF药物和放疗）结合在一起来改善免疫检查点抑制剂疗法，然而，即使这些方法也仅能让一小部分患者获益，这就迫使研究人员需要开发新型组合性疗法。

得益于mRNA在COVID-19疫苗开发中的鼓励，研究者Shi等人决定将这种技术（进行一定的修饰）应用于靶向作用癌细胞，文章中，他们开发出了复杂的动物模型来分析肝脏中的肿瘤对免疫疗法的反应，随后他们开发并优化的了一种mRNA纳米颗粒策略来恢复p53缺失的功能，在此过程中研究者发现，p53或能通过调节癌细胞与免疫细胞之间的相互作用来调节肿瘤微环境，这或许就是免疫检查点阻断剂疗法的一部分。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28279-8

研究者Duda解释道，在此前研究中我们开发出了能靶向作用CXCR4（一种由肝癌细胞所表达的趋化因子受体）的纳米颗粒，并选择性地共同运输诸如激酶抑制剂等药物；目前研究人员已经调整了这一平台，使其利用CXCR4来作为邮政编码从而选择性地利用包裹治疗性mRNAs的纳米颗粒来靶向作用肿瘤；当将纳米医学技术和抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体结合时，其就能通过恢复p53的表达来诱导肿瘤微环境的全面重编程和机体对肿瘤的反应。

下一步研究人员计划将当前研究结果从动物模型转化到对患者的临床试验中，几十年来，科学家们一直在寻找能靶向作用肿瘤抑制子通路的有效方法；本文的概念验证研究或许就取得了令人兴奋的研究发现，结果表明，p53 mRNA纳米颗粒与免疫检查点阻断剂结合后不仅能发挥作用，还能通过逆转肝细胞癌和其它类型癌症的免疫抑制，从而发挥中作用。综上，本文研究结果表明，当将p53 mRNA纳米药物与免疫检查点阻断剂结合时或许就能逆转肝细胞癌的免疫抑制作用，从而就有望帮助治疗肝癌等其它类型的癌症。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xiao, Y., Chen, J., Zhou, H. et al. Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy. Nat Commun 13, 758 (2022). doi：10.1038/s41467-022-28279-8