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S-棕榈酰化功能障碍与炎症性疾病关系洞察,或将用于诊疗NOD2相关艾滋病!

  1. NOD2
  2. S-棕榈酰化功能障碍
  3. 艾滋病

来源:本站原创 2022-02-12 11:28

核苷酸结合的寡聚化结构域蛋白2(NOD2)能感应细菌肽聚糖,诱导促炎和抗菌反应。NOD2信号的失调参与了多种炎症性疾病的发生。

核苷酸结合的寡聚化结构域蛋白2(NOD2)能感应细菌肽聚糖,诱导促炎和抗菌反应。NOD2信号的失调参与了多种炎症性疾病的发生。最近有报道称,S-棕榈酰化是一种新型的翻译后修饰,在NOD2的膜结合和配体诱导的信号转导中起着关键作用,但它对NOD2稳定性的影响尚不清楚。


图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00942-z

近日,中山大学生命科学学院生物控制国家重点实验室的研究人员在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation”的文章,该研究揭示了S-棕榈酰化通过与自噬的串扰来控制NOD2稳定性的调节作用,并为S-棕榈酰化功能障碍与炎症性疾病的发生之间的关系提供了洞察力。

根据先前的研究,锌指DHHC结构域5(ZDHHC5)可以S-棕榈酰化NOD2,这是病理条件下膜募集所必需的步骤。由于S-棕榈酰化也可能控制蛋白质的运输和稳定性。在本研究中,研究人员首先通过应用一种通用的S-棕榈酰化抑制剂——2-溴棕榈酸酯(2bp),以减少HCT116细胞中的S-棕榈酰化,来检查S-棕榈酰化是否影响NOD2的降解,结果发现,S-棕榈酰化增强NOD2的蛋白质稳定性。

在本研究中,研究人员发现,抑制S-棕榈酰化有助于SQSTM1/p62介导的NOD2的自噬降解,而ZDHHC5NOD2S-棕榈酰化促进了NOD2的稳定性。

此外,研究人员还在自身炎症性疾病中发现,NOD2短亚型的一个功能增益R444C变体(NOD2S-R444C),它通过其高S-棕榈酰化水平引起过度炎症。

由于ZDHHC5增强S-棕榈酰化是促进NOD2S-R444C变异体的稳定性和过度炎症激活的原因,作者接下来研究了siRNAs敲除ZDHHC5是否会削弱NOD2S-R444C变异体的过度激活。在机制方面,作者证实了NOD2S-R444C突变体与ZDHHC5有较强的结合能力,促进其S-棕榈酰化,并通过减少与SQSTM1/p62的相互作用来抑制其自噬降解。


NOD2S-R444C变异是如何导致过度炎症

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00942-z

在本研究中,作者证明了ZDHHC5NOD2S-棕榈酰化降低了它与货物受体SQSTM1/P62的结合能力,抑制了它的自噬降解,最终促进了NOD2介导的炎症反应。作者进一步发现了一个功能增强的NOD2s-R444C变异体,它通过增强S-棕榈酰化水平与过度炎症有关。

本研究强调S-棕榈酰化调节的NOD2自噬降解在炎症性疾病的发生中起关键作用,并将有助于NOD2相关艾滋病患者的诊断和精确治疗。生物谷 Bioon.com

参考文献

Lingli Zhou et al. Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation. Cell Death Differ. 2022 Jan 22. doi: 10.1038/s41418-022-00942-z.

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