Science子刊：科学家成功对T细胞进行改造使其携带两种能寻找癌细胞的受体 有望帮助开发新型个体化抗癌疗法

2022年1月20日 讯 /生物谷BIOON/ --尽管T细胞疗法能给很多癌症患者带来较高的疾病缓解率，但仍然有很多患者会出现疾病复发；据估计，CAR-T细胞疗法给患者带来的持久缓解的成功率为30%-40%，这意味着相当大一些患者或许并不是那么幸运，而为了提高患者接受疗法后的疾病缓解率，全球的科学家们都在寻找新方法，来让CAR-T细胞癌症疗法更加有效地发挥作用。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Combining a CAR and a chimeric costimulatory receptor enhances T cell sensitivity to low antigen density and promotes persistence”的研究报告中，来自阿姆斯特丹自由大学等机构的科学家们通过研究给T细胞人工赋予了两个能寻找癌症的受体，旨在使其成为癌症杀手精英，这或有望帮助开发治疗癌症的新型疗法。

嵌合抗原受体(CAR)和嵌合共刺激受体(CCR)的设计以及CAR、CCR和CD38在T细胞上的表达。

图片来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1962

研究者表示，CAR-T细胞疗法常被用于治疗多种类型的血液癌症，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。使用嵌合抗原受体的免疫疗法如今已经成为了一种非常有前途的抗癌治疗工具，尽管这种疗法在血液癌症中表现最好，但并不被推荐用于治疗所有形式的恶性肿瘤，这种方法作为一种实体瘤的治疗性手段，目前正在研究之中，而实体瘤对CAR-T细胞疗法的反应率并不如血液癌症，尽管最新的临床研究提示其最终会取得一定的成功。

这篇研究报告中，研究人员给予T细胞吸附上了两个工程化受体，他们旨在解决CAR-T细胞癌症疗法中所面临的最大的问题，即该疗法并不适合每个人，研究者认为，有相当一部分癌症患者的疾病会反复，而这种双受体策略或许就能增加这种形式免疫疗法的有效性并降低疗法的失败率。研究者认为，“挥舞”着两种受体的T细胞能使得CAR-T细胞的抗癌能力翻倍，而使用这种双重策略还能额外增强血液中CAR-T细胞的持久性，因此，科学家们希望这种新型CAR-T细胞能够追踪经常躲避单受体CAR-T细胞的隐蔽恶性细胞，拥有这两种受体或许能够减少癌细胞播种的可能性，从而就能进一步降低癌症患者的发病率。

能提供组合性激活和共刺激信号的第二代CARs或能诱发令人印象深刻的临床反应；研究者Katsarou及其同事在实验室培养皿和动物模型中测试了这种双受体T细胞，通过对这些细胞的表现分析，研究者发现，这种类型的修饰或许能够解决CAR-T细胞寿命短和低抗原密度无效的双重挑战，这或许就能使得改变后的细胞对很多患者不起作用，这一研究的关键在于向T细胞中引入了两类受体，一种是传统的前和抗原受体，另外一种则是嵌合共刺激受体（CCR， chimeric costimulatory receptor）。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh1962

与传统的CAR-T细胞相比，这种CAR-CCR T细胞组合对培养液中的低抗原多发性骨髓瘤和白血病细胞会更加敏感，新型双重受体T细胞还能在多发性骨髓瘤和低抗原白血病中不断扩大并持续更长时间，这同时也延长了患者的生存时间并推迟了其癌症的进展。这种新型疗法是针对患者的个体化癌症疗法，因为患者自身的细胞就是关键组分；临床医生会将癌症患者的血液样本送到药物制造商的实验室中，在那里T细胞就能被修饰来识别癌症靶点CD19。

综上，本文研究结果表明，这种经过改造的双受体T细胞或有望帮助开发新型疗法来治疗癌症患者，而这种新型疗法的应用能够改善临床的治疗结果并加速CAR-T细胞治疗多种恶性肿瘤的进展。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

AFRODITI KATSAROU,MARIA SJÖSTRAND,JYOTI NAIKJORGE MANSILLA-SOTO，et al. Combining a CAR and a chimeric costimulatory receptor enhances T cell sensitivity to low antigen density and promotes persistence, Science Translational Medicine (2021). DOI:10.1126/scitranslmed.abh1962