eLife：揭示HIV对疗法产生耐受性及耐受性不断进化的分子机制

2021年11月29日 讯 /生物谷BIOON/ --20世纪80年代末，当HIV疗法被首次引入时，患者往往会在治疗的6个月内对疗法产生耐受性。20世纪90年代所引入的三重药物疗法就旨在改变这一情况，即使病毒会对其中一种疗法产生耐药性，但也会有另外两种药物能有效阻断其感染并改善患者的病情，这就实现了基本减轻HIV耐药性的问题，当然，在理论上是这样的，但很不幸的是，一些患者仍然会产生药物耐受性，这就给科学家们留下了一个问题，到底是为什么呢？

被HIV颗粒（黄色）感染的细胞。

图片来源：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

研究人员指出，时至今日，我们还有很多事情仍然并不明白，比如为何在使用三重药物疗法治疗HIV感染时，患者会产生耐受性？近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Understanding patterns of HIV multi-drug resistance through models of temporal and spatial drug heterogeneity”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究就对上述问题进行了研究和解释。

通过分析接受HIV疗法患者的大型数据库信息，研究人员注意到了多个有意思的观察结果，他们发现，当患者成功治疗后，药物耐受性往往会在多年后演变，而且往往是以一种可预测的顺序发生的连续突变所导致的结果；研究者Pennings说道，这些观察结果目前无法利用当前的模型进行解释，而且尽管一些研究识别出了能赋予HIV药物耐受性的突变，但其并没有回答这些突变是如何以及在哪里产生的。

通过利用两种计算机模型，研究者表示，这些观察结果或许是由于随着时间和整个机体的变化所产生的药物异质性所致，尽管患者同时接收三种HIV疗法，但药物往往有自己的半衰期，且患者并不总是会坚持疗法策略，这可能就会导致患者在真正接受其中一种药物治疗的情况下出现窗口期，从而导致药物耐受性的发生和进化。同时，药物也会不均匀地渗透到机体中，这就意味着在患者机体的某些部位，或许仅有一种药物能发挥有效作用，这就再次给病毒制造了机会产生对药物的耐受性和传播的风险。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473060/

Pennings表示，我认为我们应该关心的一个主要原因实际上并不是因为HIV，而是在其它情况下HIV所产生的耐药性。尽管HIV患者的耐药性相当低，但对多种疗法的耐药性或许是诸如结核病和疟疾等人类疾病所面临的一个大问题；此外，COVID-19的大流行和突变体的出现也表明我们对不断进化的病原体的了解仍然知之甚少。

从某种程度上来讲，HIV是我们解决耐药性产生的根本，但如果我们不了解如何去做的话，真的很难将一些研究经验传承下去。综上，本文研究结果表明，研究人员描述了在两种空间和时间上不同的HIV药物模型中，这些观察结果是如何出现的？尽管科学家们在这一研究领域已经进行了数十年的工作，但其仍然有机会创建出具有三种药物现实参数的模型，而且还能将这些模型结果与接受三种药物疗法的患者机体出现的耐药率和基因模式之间进行匹配，此外，从HIV治疗中所获得的经验也能为其它系统提供一定的参考。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Alison F Feder, Kristin N Harper, Chanson J Brumme, et al. Understanding patterns of HIV multi-drug resistance through models of temporal and spatial drug heterogeneity, eLife (2021). DOI:10.7554/eLife.69032