Cancer Cell：肠道真菌和肠道细菌对放疗的抗肿瘤作用产生不同的影响

2021年8月29日讯/生物谷BIOON/---近年来，科学家们已发现，肠道中的细菌对化疗和免疫疗法的强劲反应是必要的，但它们对放射治疗（即放疗）的影响仍然是未知的。如今，在一项新的研究中，来自美国西达赛奈医学中心的研究人员发现不仅肠道细菌对放疗的抗肿瘤能力至关重要，而且肠道真菌是肠道微生物组中不太知名的成员，可能在抗肿瘤免疫反应中发挥额外的关键调节作用。这项研究代表了肠道真菌可能影响抗癌放疗的第一个证明。它是对该领域的重要贡献。相关研究结果近期发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy”。

科学家们知道，肠道细菌和真菌会影响免疫系统的功能，而且最近的研究已表明，它们在癌症产生中也发挥着作用。鉴于某些抗癌药物会产生抗肿瘤免疫反应，肠道细菌也会改变这些药物的有效性是有道理的：在临床前模型和以前的人类研究中，有效的化疗和免疫疗法需要完整的肠道细菌群落。当人们用抗生素消除小鼠体内的细菌时，化疗药物和免疫疗法的效果明显下降。

没有人研究过肠道微生物组和放疗之间的相互作用。因此，西达赛奈医学中心的两位研究人员---放射肿瘤学家、免疫学家和癌症研究者Stephen Shiao和微生物组与炎症研究者David Underhill---联合起来在小鼠身上进行研究。Shiao说，“有趣的是，我们看到[放疗的疗效]受到肠道细菌的影响，就像化疗或免疫疗法一样。”

这些作者还观察到，当小鼠接受抗生素时，真菌代替肠道细菌生长。这导致他们提出一个假设：也许真菌的过度生长是当肠道细菌被消除时，癌症治疗变得不那么有效的原因之一。

肠道微生物组中的真菌最近被证明可以调节炎症反应。为了进一步了解它们在放疗期间的作用，Shiao和他的团队使用了一种乳腺癌小鼠模型，让肿瘤生长，然后对其进行放疗。当携带肿瘤的小鼠接受抗生素时，与未接受抗生素的对照小鼠相比，肿瘤在放疗后更快地恢复生长，与未接受放疗的对照小鼠相比，肿瘤细胞的增殖没有减少，肿瘤细胞的死亡较少。对从小鼠粪便中获得的肠道微生物核糖体DNA进行的定量PCR显示，抗生素使肠道细菌减少了2000多倍，而肠道真菌的数量增加了2000多倍。给患有乳腺肿瘤或黑色素瘤的小鼠服用抗真菌药物，可以提高放疗后肿瘤细胞的死亡水平，从而延缓肿瘤生长，提高存活率。他们还培育出无肠道真菌的小鼠，并表明放疗在它们身上比在普通小鼠身上要有效得多。

为了准确确定肠道真菌如何降低放疗效果，这些作者检查了接受不同治疗的小鼠体内的肿瘤的免疫细胞组成。与单独接受放疗的小鼠相比，接受放疗加抗真菌治疗的小鼠的肿瘤杀伤性CD8+T细胞有所增加。在接受抗生素加放疗的小鼠中，他们观察到攻击这些肿瘤杀伤性CD8+T细胞的肿瘤相关巨噬细胞增加。当他们将这些肿瘤杀伤性CD8+T细胞或肿瘤相关巨噬细胞从小鼠体内移除时，抗真菌剂失去了减缓肿瘤和延长生命的作用。

图片来自Cancer Cell, 2021, doi:10.1016/j.ccell.2021.07.002。

这些作者在他们的论文中写道，这很可能意味着肠道细菌对放疗后产生活化的T细胞很重要，而肠道真菌促进破坏这些肿瘤杀伤性T细胞的巨噬细胞产生。如果正确的话，这可能表明，在确保健康的肠道细菌群落的同时限制肠道真菌可以增强免疫系统的抗肿瘤活性。他们如今正在早期乳腺癌患者中进行小型临床试验，研究长期使用抗真菌剂对放疗结果的影响。

这项研究确实具有重要的潜在转化意义，因为它表明靶向肠道微生物群中的真菌有潜力增强对癌症治疗的反应，尽管还需要开展进一步的研究来评估这些发现在人类队列中的相关性和适用性。

Shiao说，这项研究的长期目标是“开发最佳的肠道微生物组组成---一些细菌和一些真菌的混合物，达到完美的平衡---但我们正在努力弄清楚这是什么”，他指出，这可能因不同情况和不同人而异。他补充说，“对肠道微生物组的干预措施是已知的和安全的，所以它可能很快进行临床转化。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Stephen L.Shiao et al. Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy. Cancer Cell, 2021, doi:10.1016/j.ccell.2021.07.002.