Science：产前母体感染可增强后代的组织特异性免疫力，但也会提高后代的粘膜炎症易感性
来源：本站原创 2021-08-27 23:14
在产前发育过程中遇到的短暂的、温和的感染可以给肠道上皮干细胞带来持久的改变，导致激活阈值的改变和对肠道感染的抵抗力增强。母体感染的影响是组织特异性的，主要由细胞因子IL-6介导，这种细胞因子在胎儿发育期间作用于上皮干细胞。虽然这种现象可以被胎儿用来发展最佳的免疫适应度，但母体感染所带来的后代免疫力的改变是以增强粘膜炎症易感性为代价的。
2021年8月27日讯/生物谷BIOON/---免疫系统的一个基本特性是它能够形成对以前遭遇的记忆，从而增强对后续挑战的反应能力。这种现象不仅存在于适应性免疫系统，还存在于先天性细胞和组织干细胞。感染引起的宿主印记导致对后续挑战的反应发生改变，这一概念在怀孕的背景下特别有意义，因为怀孕是免疫系统的一个基本发育窗口（developmental window）。
哺乳动物遇到的大多数感染，包括怀孕期间遇到的感染，都是温和和短暂的。这些感染如何在长期内塑造后代的组织免疫力和后代组织对炎症性疾病的易感性仍有待解决。
定时怀孕的母鼠（第10.5天）被食源性病原体假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis, yopM）的减弱菌株感染是短暂的，并局限于母体。以前被感染的母鼠的成年后代在小肠和大肠固有层中拥有更多的Th17细胞，但没有其他细胞亚群。在其他屏障组织没有观察到变化。对一种共生菌抗原特异性的转基因T细胞进行转移显示，母体感染以一种增强TH17细胞对肠道微生物群反应的方式影响后代的肠道环境。
交叉培养实验表明，母体感染导致的TH17细胞的增加在子宫内有印记。在各种炎症介质中，白细胞介素-6（IL-6）在感染了yopM的母体血清中明显增加。单独给怀孕的母体注射IL-6，可明显增加子代肠道内的TH17细胞数量。相反，在受感染的母体中阻断IL-6，可以阻止后代体内的这种增加。此外，向无菌妊娠母体注射IL-6，并在断奶后对其后代进行常规化处理，发现产前建立和产后维持IL-6介导的组织印记与母体肠道微生物群无关，但允许后代对产后微生物群暴露产生增强的TH17细胞反应。
IL6RA（IL-6的受体）在所有的胎儿肠道上皮细胞中都有表达，从上皮细胞中特异性地剔除IL6RA可以明显减少IL-6暴露的母体产下的后代肠道中的Th17反应。通过使用互补的方法，包括ATAC-seq（transposase-accessible chromatin with high-throughput sequencing, 通过高通量测序对转座酶可接近性染色质进行测定）和单细胞RNA测序，研究人员发现怀孕期间IL-6的增加对上皮干细胞的染色质可接近性和下游上皮细胞功能有即时影响（对胎儿细胞）和长期影响（在成年后代中），特别是增加编码抗原呈递复合物和抗菌肽的基因表达。
图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf3002。
上皮细胞激活状态的改变表明，这种现象可能与增强的抗菌防御有关。为了解决这个问题，研究人员使用了一种急性的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）口腔感染模型。来自先前感染过yopM或在怀孕期间注射过IL-6的母体的后代对沙门氏菌口腔感染和传播产生了增强的抵抗力。在控制白色念珠菌（Candida albicans）皮肤感染方面没有观察到差异，这进一步支持了后代的母体印记仅限于肠道部分的观点。然而，怀孕期间IL-6的暴露增强与初始T细胞（naïve T cell）转移和葡聚糖硫酸钠介导的结肠炎的肠道病理学增强有关。
综上所述，这项研究提出在产前发育过程中遇到的短暂的、温和的感染可以给肠道上皮干细胞带来持久的改变，导致激活阈值的改变和对肠道感染的抵抗力增强。母体感染的影响是组织特异性的，主要由细胞因子IL-6介导，这种细胞因子在胎儿发育期间作用于上皮干细胞。虽然这种现象可以被胎儿用来发展最佳的免疫适应度，但母体感染所带来的后代免疫力的提升是以增强后代的粘膜炎症易感性为代价的。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Ai Ing Lim et al. Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf3002.
Mohammed Amir et al. Immune imprinting in utero. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl3631.
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