2021年8月20日Science期刊精华

2021年8月23日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年8月20日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：重大进展！CRISPR先驱张锋利用人类蛋白质开发出新型mRNA递送平台，助推基因疗法开发
doi:10.1126/science.abg6155

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院、麦戈文脑科学硏究所、霍华德-休斯医学研究所和布罗德研究所的研究人员开发出一种向细胞递送分子药物的平台。该平台被称为SEND，可以经编程后封装和递送不同的RNA货物。SEND利用体内的天然蛋白质形成类似病毒的颗粒并结合RNA，而且它可能比其他递送方式引起的免疫反应更少。相关研究结果发表在2021年8月20日的Science期刊上，论文标题为“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”。

完全组装好的SEND保护囊从细胞中释放出来，经收集后可用于基因疗法，图片来自McGovern Institute。

这种新的递送平台在细胞模型中有效地发挥作用，并且随着进一步的开发，可能为广泛的分子药物---包括那些用于基因编辑和基因替换的分子药物---开辟一类新的递送方法。针对分子药物的现有递送工具可能效率低下，并随机整合到宿主细胞的基因组中，而且有些可能刺激不必要的免疫反应。SEND有希望克服这些限制，这可能为部署分子药物开辟新的机会。

在这篇新的论文中，张锋及其研究团队描述了SEND（Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery, 选择性内源性封装用于细胞递送）如何利用人类细胞制造的分子。SEND的中心是一种叫做PEG10的蛋白质，它通常与自身的mRNA结合，并在其周围形成球形的保护囊。在他们的研究中，他们设计了PEG10来选择性地包装和递送其他RNA。他们利用SEND将CRISPR-Cas9基因编辑系统递送给小鼠细胞和人类细胞，以编辑靶基因。

为了开发SEND技术，张锋团队确定了编码PEG10的mRNA中的分子序列，或者说“信号”，PEG10识别该信号并用于包装它自身的mRNA。然后，他们利用这些信号对PEG10 mRNA和其他RNA货物进行设计，使PEG10能够选择性地包装这些RNA。接下来，他们用额外的称为fusogen的蛋白质装饰PEG10保护囊，其中fusogen在细胞表面上发现，帮助细胞融合在一起。

通过设计PEG10保护囊上的fusogen，张锋团队应该能够将PEG10保护囊靶向特定类型的细胞、组织或器官。作为实现这一目标的第一步，他们使用了两种不同的fusogen，包括在人体中发现的一种，以实现SEND货物的递送。Zhang说，“通过混合和匹配SEND平台中的不同成分，我们相信它将为开发不同疾病的治疗方法提供一种模块化平台。”

2.Science：提高基因表达噪音可促进干细胞分化，有望改善干细胞疗法
doi:10.1126/science.abc6506

为了加速化学反应，化学家可能将反应物放在本生灯上。增加热量会增加粒子的随机运动和碰撞程度，从而加速反应。在细胞生物学中，一种重要的“反应”是将干细胞转化为体内所有其他细胞，这一过程被称为分化。如今，在一项新的研究中，来自美国格莱斯顿研究所的研究人员发现一种分子机制，它就像本生灯一样，“调高温度”，加速分化。然而，这个过程不是提高温度，而是放大了基因表达水平的随机波动---或者说细胞内哪些基因开启或关闭。提升这些称为“噪音”的随机波动似乎有助于从一种细胞类型切换到另一种细胞类型。相关研究结果于2021年7月22日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A DNA-repair pathway can affect transcriptional noise to promote cell fate transitions”。

如今，Weinberger和他的团队发现了一种他们命名为DiThR（discordant transcription through repair, 通过修复的不一致转录）的途径。DiThR途径似乎能提高干细胞中基因表达的噪音，并增强其分化能力。

DiThR途径的发现源于该团队早期对HIV的研究工作。Weinberger说，“我们一直在解决HIV长期存在的问题，即如何改变HIV在患者体内长期潜伏的能力。我们发现，改变病毒基因表达噪音的分子也减少了HIV的持久性。当这些同样的分子在干细胞中起作用时，这相当令人吃惊。试图了解这些分子是如何起作用的，变成了寻找一种基本的生物机制。”

在研究HIV时，Weinberger团队发现了这样的一些分子的存在，它们可以增强噪音，或者说让基因表达复合物在活跃和不活跃状态之间切换，但奇怪的是，不影响平均表达水平。他们称这些分子为噪音增强分子（noise-enhancer molecule）。这些分子就像基因表达的本生灯，提高了旨在将HIV从沉默状态唤醒的药物的效率，这也是治愈病人的策略的一部分。但是这些噪音增强分子如何在不改变表达水平的情况下提高噪音是完全未知的。

这些作者一时兴起，研究了当将噪音增强分子应用于未感染HIV的胚胎干细胞时会发生什么。令人惊讶的是，这些分子对干细胞的影响与它们对HIV的影响相同，在不改变表达水平的情况下放大了噪音。它们还加速了干细胞转化为其他细胞类型的能力。

这些作者的主要发现是，噪音增强分子提升噪音的机制涉及基因开启时修复可能出现的某些DNA错误的过程。这种DNA修复过程的一个关键组成部分是一种称为AP内切酶1（Apex1）的蛋白质。

论文第一作者、Weinberger实验室的Ravi Desai博士生说，“我们发现Apex1直接改变了DNA双螺旋的形状，首先阻碍了基因的表达，然后加速了基因的表达。”他们发现，Apex1是这种新的DiThR途径的关键因子，它增加了基因组中整个基因阵列的噪音。

3.Science：利用新型人工智能软件工具RoseTTAFold仅需10分钟就可准确地计算出蛋白质三维结构
doi：10.1126/science.abj8754

自从DeepMind在2020年的“结构预测关键评估（Critical Assessment of Structure Prediction）”（CASP14）会议上展示了该领域的显著进展以来，科学家们已经等待了数月，以便获得高度准确的蛋白质结构预测的机会。现在等待已经结束。在一项新的研究中，来自美国多个研究机构的研究人员在很大程度上重现了DeepMind在这项重要任务上取得的性能。相关研究结果于2021年7月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network”。

蛋白质设计研究人员使用人工智能生成了数百种新的蛋白质结构，包括人类白细胞介素-12（IL-12）与其受体结合的三维图像。图片来自Ian Haydon, UW Medicine Institute for Protein Design。

与DeepMind不同的是，这些作者开发的方法，他们称之为RoseTTAFold，可以免费使用。世界各地的科学家们如今正用它来建立蛋白质模型，以加速他们自己的研究。自7月以来，该程序已被140多个独立研究团队从GitHub下载。蛋白质由一串串氨基酸组成，它们折叠成复杂的微观形状。这些独特的形状反过来又引起了生物体内几乎所有的化学过程。通过更好地了解蛋白质的形状，科学家们可以加快开发针对癌症、COVID-19和其他数千种健康疾病的新疗法。研究者David Baker博士说，“在蛋白质设计研究所，这是忙碌的一年，设计了COVID-19药物和疫苗并将其投入临床试验，同时开了发RoseTTAFold用于高精度蛋白质结构预测。我很高兴科学界已经在使用RoseTTAFold服务程序来解决突出的生物学问题。”

4.Science：马赛替尼可抑制SARS-CoV-2病毒复制
doi:10.1126/science.abg5827

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学等研究机构的研究人员发现药物马赛替尼（masitinib）可能对治疗COVID-19有效。虽然这种药物已经进行了几项治疗人类疾病的临床试验，尚未获得治疗人类疾病的批准，但是这些作者发现它可以抑制SARS-CoV-2在人类细胞培养物和小鼠模型中的复制，导致病毒载量大大降低。相关研究结果于2021年7月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2”。

这些作者还发现这种药物对许多类型的冠状病毒和小RNA病毒（picornavirus）有效。由于其抑制病毒复制的方式，它还被证明在面对SARS-CoV-2变体时仍然有效。

论文通讯作者、芝加哥大学的Savas Tay教授说，“SARS-CoV-2主蛋白酶的抑制剂，如马赛替尼那样，可能是治疗COVID患者的一种新的潜在方法，特别是在疾病的早期阶段。COVID-19可能将伴随我们许多年，新的冠状病毒将继续出现。找到具有抗病毒特性的现有药物可能是治疗这些疾病的一个重要部分。”

5.Science：真核生物翻译终止中保证速度和保真度的机制
doi:10.1126/science.abi7801

当核糖体遇到转录本中的终止密码子时，蛋白合成就结束了，这就触发了高度保守的释放因子的招募以释放蛋白产物。Lawson等人使用传统的生物化学方法和单分子荧光检测来追踪释放因子与核糖体的相互作用，并揭示了真核生物蛋白翻译终止的分子编排。他们确定了两类不同的效应物，即小分子和mRNA序列，它们直接抑制释放因子并促进终止密码子的通读。这些发现可能会支持正在进行的治疗由过早出现的终止密码子引起的疾病的努力，过早出现的终止密码子引起的疾病占所有遗传性人类疾病的11%。

6.Science：SARS-CoV-2的B.1.1.7变体在英国的时空入侵动态
doi:10.1126/science.abj0113

冠状病毒SARS-CoV-2的B.1.1.7变体已经在全球范围内引起了快速蔓延的疫情。从本质上讲，这种变体比它的前辈有更大的传播性，但这种能力在某些情况下被人类行为和当地的免疫力共同放大，产生了悲惨的效果。帮助或阻碍这种变种快速传播的外在因素是什么？Kraemer等人详细探讨了B.1.1.7.的入侵动态，从它在英国肯特郡的起源地到它在英国全国的异质传播。包括17000多个基因组在内的手机和病毒数据的组合显示了不同的扩散阶段是如何与流动的强度和封锁的时间相关的。随着当地疫情的增长，从伦敦来源地的病例输入变得不那么重要。如果B.1.1.7.在一年中稍微不同的时间出现，其影响可能会也有所不同。

7.Science：揭示罕见的Mx1变异增加人类对H7N9的易感性
doi:10.1126/science.abg5953

培育大流行的种子需要什么条件？禽流感病毒H7N9很少溢出到人类身上，但一旦溢出，死亡率超过30%，远远超过SARS-CoV-2。来自中国、德国和瑞士的研究人员利用全基因组测序研究了暴露于高水平H7N9的家禽工人中罕见突变的贡献。在H7N9患者中普遍存在着粘病毒抗性Mx1位点的多个缺陷单核苷酸变异。体外感染实验和流感聚合酶活性测定显示，17个MxA蛋白变体中有14个没有抗病毒活性。因此，当暴露在高病毒载量下时，具有这种遗传脆弱性的个体可能成为传播剧烈的新流感病毒亚型的严峻考验。

8.Science：蝙蝠在发声学习中的咿呀学语很像人类婴儿
doi:10.1126/science.abf9279

人类语言发展的一个值得注意的方面是咿呀学语阶段。在这个时期，幼儿在练习和模仿成人说话时，会发出一系列特定的声音。然而，人类并不是唯一的发声学习者，那么我们是否可以期待其他动物的这种咿呀学语？Fernandez等人记录了野外囊翅蝠（sac-winged bat）幼崽的发声，发现了与人类一致的咿呀学语的明显证据。共同的咿呀学语成分表明，在一系列不同的哺乳动物物种中，发声学习可能具有类似的特定机制。

9.Science：探究非洲的疟疾感染和严重疾病风险
doi:10.1126/science.abj0089; doi:10.1126/science.abk3443

了解社区寄生虫流行率的变化如何改变严重疟疾的发生率和年龄分布，对于优化控制工作至关重要。Paton等人评估了2006年至2020年东非13家医院的小儿严重疟疾入院率。社区寄生虫流行率每增加25%，入院人数就会向年轻儿童转移。终身感染率低似乎赋予了非常年轻的儿童对严重疟疾的一些免疫力。因此，5岁以下儿童需要继续成为疟疾控制的疾病预防重点。（生物谷 Bioon.com）