Nat Cell Biol：化疗后感知垃圾DNA或能增强机体的血液再生

2021年7月15日 讯 /生物谷BIOON/ --造血干细胞（HSCs，Haematopoietic stem cells）通常处于静息状态，但其却已经进化出了应对压力的反应机制。如今化疗被广泛用于治疗癌症患者，在疗法期间，化疗制剂会影响患者机体多种生化过程从而杀灭或降低癌细胞的生长，而癌细胞在患者体内会不受控制地进行分裂。然而，化疗所产生的细胞损伤效应会影响癌细胞的功能，而且从原则上来讲还会影响机体其它许多细胞类型，包括循环中的血细胞，这或许就使得造血系统会处于严重的压力之下，并推动骨髓中的造血干细胞产生新鲜细胞来补充体内稳定的分化血细胞库。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41556-021-00707-9

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Chemotherapy-induced transposable elements activate MDA5 to enhance haematopoietic regeneration”的研究报告中，来自马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所等机构的科学家们通过研究发现，造血干细胞或能利用垃圾DNA片段中的RNA分子在化疗后增强其自身的激活。

造血干细胞位于造血层级的顶端，其能产生大多数的血液细胞，包括免疫细胞等；在正常情况下，造血干细胞能在骨髓中保持休眠状态从而保持其长期的自我更新潜力，并能防止干细胞枯竭。然而在化疗后，其会被迫退出静止状态并开始循环；研究者Eirini Trompouki说道，造血干细胞会通过开始增殖来对化疗产生反应，如今我们知道，炎性信号对于造血干细胞的激活至关重要，但我们并不是能完全理解这一过程发生背后的分子机制。

有意思的是，研究者观察到，除了经典编码基因的RNAs之外，其它的RNA分子还会在患者化疗后在造血干细胞中被转录；这些RNAs中的一部分源于激活或非激活的转座子元件；转座子元件是诸如病毒或细菌等病原体的残留物，其会通过数百万年的进化整合到宿主的基因组中；研究人员通常认为这些在人类和小鼠基因组中占三分之一但似乎缺乏特定功能的广泛的遗传物质属于垃圾DNA的类别。

研究人员注意到，来自这些元件的RNA在化疗后会增加，那么问题就来了，这些转座子元件RNA与化疗后所观察到的机体炎性信号水平的增加之间是否存在一定关联。的确，造血干细胞会表达一些可以诱发炎症的受体，但其主要与免疫细胞相关，而且在感知病毒RNA上扮演着关键角色。研究者推测，这些受体或许会与转座子元件的RNA相结合，相关研究结果也表明，转座子元件RNA能与免疫受体MDA5相结合并诱发炎性反应，从而导致造血干细胞退出休眠期并开始增殖；如果没有这种相互作用，造血干细胞的激活就会变得缓慢，且效率更低，这就表明，RNA的感知或许对于造血干细胞的再生并不是必需的，但却有助于增强化疗后机体血细胞的再生。

在体内平衡的条件下，造血干细胞在骨髓中处于静止状态。

图片来源：Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics

相关研究结果或能帮助研究人员更好地理解造血干细胞再生背后的分子机制，尤其是在化疗后。然而，研究者发现，在发育过渡阶段，转座子元件RNA能被细胞所利用，细胞从失活-休眠状态过渡到活跃增殖阶段意味着基因组会发生大规模的重组。比如，细胞需要关闭负责节省能量模式的基因，并打开对增加代谢或细胞循环非常重要的基因。有意思的是，当细胞需要改变其状态时（比如在诸如化疗等压力、诸如衰老等生理性压力信号等），其会利用转座子元件或其它重复的RNA分子来进行微调和适应。研究者认为，使用RNA是细胞感知并缓冲基因转录的一种方式，目前研究人员还需要仔细研究来理解是否RNA的感知是一种进化适应性的表现，从而在细胞具有高度可塑性的情况下来用于微调细胞命运的决策。

综上，本文研究结果表明，转座子元件的转录物或能扮演配体的角色，来在造血干细胞再生过程中激活MDA5的表达，从而促进造血干细胞发起让其脱离静息状态的炎性反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Clapes, T., Polyzou, A., Prater, P. et al. Chemotherapy-induced transposable elements activate MDA5 to enhance haematopoietic regeneration. Nat Cell Biol 23, 704–717 (2021). doi：10.1038/s41556-021-00707-9