Cell：揭示中性粒细胞弹性蛋白酶选择性杀死癌细胞，有望开发出全新的抗癌疗法

2021年6月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员描述了一种非凡的新机制：利用该机制，人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消灭癌细胞。这一发现有可能开发出对癌细胞有选择性、对正常细胞和组织无毒的药物。如果成功，这一发现可能会通过确保在正确的时间以正确的剂量递送正确的药物来改善精准医疗的实践。这样的发现可能揭示癌症的弱点，并有可能开发出新的、更有效和副作用更少的治疗方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis”。

我们的免疫系统在我们抵抗疾病和保持我们的健康的能力中发挥着关键作用。例如，免疫系统有能力识别和攻击一系列传染性病原体，包括细菌、真菌和原生动物。这些作者有兴趣了解免疫系统是否以及如何对癌症作出类似反应。

作为一种白细胞类型，多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophil, PMN）提供了一个强有力的线索。PMN对免疫系统发出的化学信号作出反应，并迁移到身体中需要它们的不同部位。然而，它们导致癌细胞死亡的确切机制并不完全清楚。通过这项新的研究，这些作者确定了中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）是人类中性粒细胞释放的一种主要的抗癌蛋白，它特异性地激活了癌细胞中的细胞死亡途径。ELANE使肿瘤和它们扩散的远处部位中的癌细胞死亡，同时放过附近的健康细胞。

论文通讯作者、芝加哥大学本-梅癌症研究系副教授Lev Becker博士说，“退一步讲，我认为我们偶然发现的是我们的身体对突变细胞的第一反应。细胞在不断变化，突变不断积累。有些人患上了癌症，有些人则没有。我们发现的途径可能有助于解释我们的免疫系统消除这些突变细胞的原始机制。”

Becker及其同事们利用人类和小鼠模型观察到，ELANE启动了一个复杂的癌症杀伤程序，该程序抑制细胞生存途径，诱导DNA损伤，增加线粒体活性氧的产生，并最终激活程序性细胞死亡，即所谓的细胞凋亡。

这一系列事件是由分泌弹性蛋白酶的PMN引发的，该蛋白酶将蛋白质分解成更小的分子。结果就是这个过程释放了CD95死亡结构域，该结构域负责通过控制哪些细胞发生凋亡来保持免疫系统的平衡。这种受到激活的CD95死亡结构域然后与组蛋白H1相互作用，组蛋白H1在癌细胞中升高以维持其基因组稳定性。

ELANE在许多类型的癌症细胞系中持续激活这一程序，但在测试的任何非癌症细胞中都没有。根据这些作者的说法，ELANE对癌细胞与非癌细胞的特异性可能限制了潜在的毒性，在注射ELANE的无瘤小鼠身上观察到的无副作用加强了这种可能性。这种选择性杀伤也保留了免疫细胞，使它们能够利用释放的抗原，产生一种增强的免疫反应以延伸到癌症扩散的部位。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.016。

鉴于它能杀死一系列癌细胞，因此无论癌症的遗传构成如何，这种治疗方法可能都能发挥作用。这些作者证明了ELANE对9种不同癌症---包括难以治疗的癌症，如三阴性乳腺癌、黑色素瘤和肺癌---的疗效。

除了上述发现外，这些作者报告说，他们发现了人类和小鼠中性粒细胞在释放活性的ELANE方面的差异，并发现猪胰腺弹性蛋白酶（porcine pancreatic elastase, PPE），即一种与ELANE相似但对肿瘤抑制剂不太敏感的蛋白质，能诱发更好的治疗反应。

这些作者表示，未来的研究需要了解如何使ELANE/PPE的治疗效果最大化，无论是作为单一疗法还是与其他癌症治疗相结合。Becker说，“我们的发现之一是如果我们从小鼠身上采用传统的方法，我们将永远不会发现它。在这种情形下，我们从针对患者的观察开始，然后回到实验室在小鼠身上开展进一步研究，我们希望我们能够把它作为一种新的癌症治疗方法带到人类。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Chang Cui et al. Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.016.