Science：揭示中性粒细胞自我限制自身群集反应，从而抑制细菌生长

2021年6月23日讯/生物谷BIOON/---中性粒细胞属于我们免疫系统的首批反应者。它们在我们体内循环，在受感染的组织中寻找、杀死和消化有害病原体。为了在发炎组织这一非常复杂的情况下成为如此有效的杀手，它们作为一个集体一起工作。它们释放化学信号，吸引其他细胞形成细胞群体，并作为一个群体进行攻击。

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的研究人员破译了中性粒细胞群集（neutrophil swarming）的基本生物学特性，并发现这些细胞还进化出一种内在的分子程序来自我限制它们的群集活性。该研究阐明了成群结队的中性粒细胞是如何对自己分泌的信号变得不敏感的，而正是这些信号最初让中性粒细胞群集在一起。这一过程对于有效消除组织中的细菌至关重要。相关研究结果发表在2021年6月18日的Science期刊上，论文标题为“Neutrophils self-limit swarming to contain bacterial growth in vivo”。

身体受到皮肤等屏障的保护，可以很好地抵御病原体的入侵。但是如果你受伤了，破坏了皮肤，病原体可以很容易地通过伤口进入你的身体，引起严重感染。如果发生这种情况，先天免疫系统就会通过有效的细胞武器库大量渗透到受伤组织，接管第一道快速防御。作为最先到达现场的细胞类型之一，中性粒细胞在几小时内从血液中被招募到感染部位，以消除潜在的微生物入侵者。

群集对抗感染

论文通讯作者Tim Lämmermann说，“中性粒细胞在猎杀细菌方面非常有效。”他研究了这种重要的细胞类型。中性粒细胞是高度丰富的细胞，约占人体白血球的50%～70%。据估计，每天有1000亿个中性粒细胞由成人骨髓中的干细胞产生。“这些细胞几乎在我们身体的所有角落巡逻，它们能非常有效地感知我们身体中任何潜在的有害物。一旦单个中性粒细胞检测到组织中的受损细胞或入侵的微生物，它们就开始分泌吸引性的信号作用于邻近中性粒细胞上的细胞表面受体：G蛋白偶联受体（GPCR），从而招募越来越多的细胞。”通过利用这种细胞间通信，中性粒细胞可以作为一个细胞集体一起行动，并作为一个群体有效协调它们对病原体的清除。

宿主保护和组织破坏之间的细微差别

然而，这种形式的有益炎症也可能过度，导致大规模的组织破坏。如果这种反应的强度或持续时间变得失调，这种用于消除入侵病原体的机制也会对健康组织造成附带损害。比如，中性粒细胞为杀死入侵的病原体而释放的物质也会侵蚀为组织提供结构支持的由蛋白质和糖类组成的网状结构。Lämmermann说，“在这项研究中，我们从什么能阻止这种群集反应以避免中性粒细胞不受控制地积聚并防止过度炎症的问题入手，毕竟过度炎症可能导致退化性疾病，如癌症、糖尿病和自身免疫性疾病。”在以前的研究中，他和他的团队已经发现了启动集体式群集行为的分子机制。然而，使这种反应结束的过程仍然未知。

在炎症和感染研究领域，中性粒细胞群集仍然是一个相对新颖的话题，其基本机制刚刚开始被探究。Lämmermann实验室的这项新研究如今揭示了中性粒细胞如何在被细菌感染的组织中自我限制它们的群集行为，从而平衡寻找阶段与破坏阶段，以有效地消除病原体。 通过使用专门的显微镜对活体小鼠组织中的免疫细胞动态进行实时可视化观察，Lämmermann及其团队证实，群集的中性粒细胞通过一种称为GPCR脱敏（GPCR desensitization）的过程对它们自己分泌的最初启动这种群集行为的信号不敏感。Lämmermann）说，“我们在中性粒细胞中发现了一种分子终止（molecular break）机制：一旦它们感觉到较大的中性粒细胞群体中积累的高浓度群集吸引物（swarm attractant，即吸引细胞群集在一起的化学物：LTB4和CXCL2），就会停止它们的运动。这令人惊讶，因为普遍的观点认为，在炎症的消退阶段，从组织环境中释放的外部信号对停止中性粒细胞的活动至关重要。”

中性粒细胞群体的自组织过程，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe7729。

具体而言，Lämmermann团队培育出中性粒细胞缺乏GPCR激酶（GRK）的小鼠品系，其中GRK是介导GPCR脱敏过程的关键酶。在测试的四种GRK异构体中，体外实验确定GRK2是高浓度群集吸引物诱导GPCR脱敏从而阻止中性粒细胞迁移所必需的激酶。当中性粒细胞在体外感知到高浓度的群集吸引物时，GRK2使相应的受体脱敏以诱导迁移停止。

一种优化细菌清除的内部启动-停止系统

鉴于在中性粒细胞中发现的启动-停止系统，Lämmermann团队重新评估了目前关于中性粒细胞如何在组织中导航以有效清除细菌的观点。在利用缺乏这种停止机制的中性粒细胞开展的实验中，他们观察到这种免疫细胞过度群集并扫描被细菌感染的组织的大片区域。然而，这种放大的群集和扫描并没有使这些细胞成为更好的病原体杀手。Lämmermann解释说，“令人震惊的是，我们做出了相反的发现。当中性粒细胞移动速度过快和疯狂地跑来跑去时，这并不有利。相反，它们停下来，一起享受细菌的美餐似乎更有利---这对遏制组织中的细菌生长更有效。”

有了这些结果，Lämmermann团队为更好地理解中性粒细胞生物学铺平了道路，这对免疫宿主对细菌的防御至关重要，并可能有助于在未来开发新的治疗方法。此外，这种群集行为和基本机制也可能有助于了解细胞和昆虫的其他类别的集体行为和自组织原则。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Korbinian Kienle et al. Neutrophils self-limit swarming to contain bacterial growth in vivo. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe7729.

Briana L. Rocha-Gregg et al. Swarming motility in host defense. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj3065.