Bone Research：破骨细胞分化和骨稳态的重要调节信号轴KDM4B–CCAR1–MED1
来源：生物谷 2021-06-02 13:44
2021年6月1日讯/生物谷/BIOON---韩国忠北国立大学研究者在Bone Research杂志上发表了题为"The KDM4B-CCAR1-MED1 axis is a critical regulator of osteoclast differentiation and bone homeostasis"的文章。该研究证明了KDM4B-CCAR1M
2021年6月1日讯/生物谷/BIOON---韩国忠北国立大学研究者在Bone Research杂志上发表了题为"The KDM4B-CCAR1-MED1 axis is a critical regulator of osteoclast differentiation and bone homeostasis"的文章。该研究证明了KDM4B-CCAR1MED1信号轴通过H3K9去甲基化诱导破骨细胞相关基因启动子附近染色质结构的改变(常染色质化)，通过KDM4B和P65之间的直接相互作用导致NF-κB P65的募集。最后，小分子抑制KDM4B活性阻止了去卵巢小鼠模型的骨质丢失。总之，该研究发现证实KDM4B是破骨细胞形成的关键调节因子，为骨质疏松提供了一个潜在的治疗靶点。
图片来源：https：//doi.org/10.1038/s41413-021-00145-1n
骨骼提供结构支撑，保护重要器官和组织，并储存钙和磷酸盐等矿物质。骨是一个动态器官，受骨吸收破骨细胞和成骨细胞协调有序的作用调节，经历一个重塑过程。破骨细胞是巨大的多核细胞，在NF-κB受体激活剂的刺激下向单核造血前体细胞分化。RANKL与破骨细胞前体细胞膜上的受体RANK结合，导致肿瘤坏死因子受体相关因子6的募集和刺激，继而激活多条信号通路，包括NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶和AKT通路。NF-κB、c-Fos、c-jun和小眼炎相关转录因子的协同激活可诱导破骨细胞分化的主要转录因子--活化T细胞核因子C1(NFATc1)的表达。NFATc1对于编码抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶9和β3整合素的破骨细胞基因的表达是必不可少的。破骨细胞形成的异常调节可导致骨质疏松症、骨化症和帕吉特氏病等骨病的发病。
破骨细胞的分化和活性需要一个多步骤的分化过程，同时伴随着破骨细胞基因的表达，这些基因受转录因子、辅助激活因子和辅助抑制因子的调节。越来越多的研究将表观遗传学改变定义为骨重建中基因表达的决定因素。尤其是组蛋白修饰酶，据报道在破骨细胞形成相关基因的表达中起着关键作用。尽管在研究破骨细胞形成过程中组蛋白修饰的变化方面取得了进展，但组蛋白修饰酶与破骨细胞分化之间的关系仍不完全清楚。
含有Jumonji C(JmjC)结构域的脱甲基酶(KDM/JMJD)催化组蛋白上特定的单甲基化、双甲基化和三甲基化赖氨酸残基去甲基化，调节染色质结构和基因表达。据报道，JMJD蛋白KDM4(JMJD2)亚家族参与多种生物学过程，包括发育、精子发生、分化、造血干细胞维持和肿瘤发生。KDM4A-C蛋白具有50%以上的序列同源性，包含一个JmjN结构域、一个JmjC结构域、两个植物同源结构域和两个Tudor结构域，而KDM4D和KDM4E是缺少C-末端区域(包括植物同源结构域和Tudor结构域)的短得多的蛋白质。KDM4A-C在许多癌症中过表达，包括乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌，并与这些癌症的建立和发展有关。值得注意的是，一些研究表明KDM4B是一种保守的表观遗传调节因子，与不同的发育过程有关，如乳腺发育、神经发育、内耳发育、干细胞的自我更新和分化、软骨分化、肌肉发生和脂肪形成。这些观察结果提示KDM4B可能参与破骨细胞的分化。
体内髓系特异性KDM4B缺失增加骨量并降低骨破骨细胞活性
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41413-021-00145-1n
在本研究中，作者发现KDM4B是破骨细胞分化的表观遗传调节因子。研究发现RANKL信号诱导了KDM4B的表达和稳定。使用shRNA体外删除Kdm4b，并在髓系特异性Kdm4b缺陷小鼠中进行的研究清楚地表明，KDM4B对破骨细胞形成和骨稳态至关重要。这些生化和全基因组的研究表明，KDM4B-CCAR1MED1信号诱导了从异染色质环境向等染色质环境的转变，从而促进了NF-κB p65的募集到破骨细胞基因启动子及其随后的表达。（生物谷 Bioon.com）
参考资料
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