Cytotherapy论文解读！靶向GXM多糖的CAR-T细胞疗法可控制隐球菌感染

2021年3月8日讯/生物谷BIOON/---一种基于细胞的创新癌症治疗方法被发现有希望控制由真菌引起的感染。在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报告称，使用经过编程识别隐球菌属真菌的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）在体外和小鼠中都能有效地对抗感染。相关研究结果近期发表在Cytotherapy期刊上，论文标题为“Glucuronoxylomannan in the Cryptococcus species capsule as a target for Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy”。

图片来自Wikipedia Commons。

格特隐球菌（C. gattii）和新生隐球菌（C.neoformans）存在于有死亡有机物的土壤和被鸽子和其他鸟类的粪便污染的地方。它们会引起人类机体的系统性真菌病。它们可以感染肺部和中枢神经系统，引起脑膜炎。症状因感染部位不同而不同，有可能是致命的。人们通过吸入隐球菌进行传播。

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，全世界每年约有100万例隐球菌感染的报告。死亡率从20%到70%不等，每年发生22万例隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis），主要影响HIV/AIDS患者。

为了逃避宿主的免疫反应，隐球菌将自己包裹在主要由酸性多醣glucuronoxylomannan（GXM）组成的荚膜中，这种多糖被认为是它的主要致病因子。人类免疫系统，特别是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞，很难识别和预防这种感染。

在这项研究中，这些研究人员通过表达GXM特异性的CAR，重新引向CD8+ T细胞靶向荚膜中的GXM，以便让这些T细胞直接识别这种病原体并遏制它的生长。

这些研究人员在这篇论文中总结道，“这些研究结果表明，GXMR-CAR T细胞可以被重新引向识别新生隐球菌。未来的研究将侧重于确定此类细胞在隐球菌病动物模型中的治疗效果。”

论文第一作者Thiago Aparecido da Silva解释说，输注GXMR-CAR T细胞不仅控制了这种真菌的生长，还减少了使这种感染更具毒性的所谓的巨大细胞（titan cell）的数量。这些是异常大的酵母细胞，直径超过45微米。 

Silva说，“巨大细胞的这种减少为隐球菌病的新疗法提供了良好的预后。CAR-T细胞可用于治疗其他真菌感染，并可与常规药物联合使用，以减少其副作用。CAR-T细胞可以建立免疫记忆，保护患者免受入侵真菌的再次感染。”

Silva如今正在研究如何优化CAR-T细胞对真菌疾病的保护性反应，包括由白色念珠菌和组织胞浆菌引起的感染。

真菌的直接死亡

这些研究人员是首次探索CD8+ T细胞在表达靶向烟曲霉细胞壁中发现的一种碳水化合物的CAR后直接导致这种真菌死亡。

使用CAR-T细胞治疗癌症和其他疾病的兴趣在一些国家已在增加。在大多数涉及这种技术的研究中，这些研究人员靶向抗原CD19，以遏制导致淋巴瘤或其他类型严重疾病的异常B细胞的增殖。 

自2017年以来多种形式的CAR-T细胞疗法已被美国食品药品管理局（FDA）批准，特别用于治疗白血病和淋巴瘤。

在巴西，由圣保罗大学里贝雷普雷托医学院（FMRP-USP）主办的细胞治疗中心（CTC）的一组研究人员于2019年首次用患者的重编程细胞测试了这种创新的癌症治疗方法。

这种技术用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的晚期病例，DLBCL是一种类型的非霍奇金淋巴瘤。2020年2月，CDC推出了一本关于CAR-T细胞生产的实用信息。 

靶标识别

在这项研究中，这些研究人员提出了一个假设，即对GXMR-CAR T细胞进行重新引向可诱导对细胞壁中表达GXM的真菌的细胞毒活性。这项研究表明，经过修饰后表达GXMR-CAR的人T细胞能够在体外与GXM结合，并与酵母形式的新生隐球菌相互作用。

Silva说，“构建CAR的最关键部分是靶标识别部分，在这种靶标识别部分中，我们使用与隐球菌相互作用的单克隆抗体。我们使用编码识别真菌的抗体部分的DNA序列，并将它与编码CAR其他部分的DNA序列结合在一起。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Thiago Aparecido da Silva et al. Glucuronoxylomannan in the Cryptococcus species capsule as a target for Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy. Cytotherapy, 2021, doi:10.1016/j.jcyt.2020.11.002.