Science：揭示登革热病毒蛋白NS1致病机制，发现利用中和抗体2B7可阻止这种蛋白破坏内皮细胞

2021年1月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校和密歇根大学的研究人员发现一种抗体可以阻断登革热病毒在小鼠体内致病的能力。这一发现为针对登革热和类似疾病开发有效的治药物和疫苗提供了可能。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis for antibody inhibition of flavivirus NS1–triggered endothelial dysfunction”。

图片来自eLife,2018，doi:10.7554/eLife.38970。

登革热病毒是一组被称为黄病毒的病毒中的一员，每年导致5000万至1亿例登革热疾病，没有有效的药物或疫苗。这组病毒的其他成员包括导致寨卡、黄热病和西尼罗热的病毒。

在这项新的研究中，这些作者揭示了一种名为2B7的抗体如何中和登革热病毒制造的一种特殊蛋白---这种蛋白是这种病毒能够复制和致病的关键。

这种称为NS1（non-structural protein 1，非结构蛋白1）的蛋白在患者的血液中循环，并通过直接与内皮细胞（在器官周围形成保护性屏障的细胞）相互作用而加剧疾病。通过破坏内皮细胞之间的连接，NS1削弱了这一屏障，增加了通透性，导致血管渗漏增加，这是重症登革热疾病的标志。这种内皮细胞的通透性也可能使得这种病毒更容易穿过屏障，从而感染和损害靶器官。

这些作者和其他研究人员此前已经证明，即使在没有感染性病毒颗粒的情况下，这种蛋白本身也能引起内皮屏障的渗漏。而在登革热病毒感染的情况下，发现宿主血液中循环的NS1越多，感染就可能越严重。

论文共同通讯作者、加州大学伯克利分校公共卫生学院传染病和疫苗学教授Eva Harris说，“我们想到的是细菌毒素，但这种病毒毒素的想法是一个新概念。这真地是一种重要的蛋白，它对于我们如何看待病毒蛋白及其在疾病中的功能有重要的意义。”

在这项新的研究中，这些作者确定了这种蛋白中负责破坏内皮细胞的特定区域：一个使该蛋白能够连接到宿主细胞的翼区（wing region）和另一个引发内皮细胞内发生破坏性事件的区域。

通过分析2B7抗体附着在这种蛋白上的精确方式，他们发现该抗体仅通过阻挡这种蛋白的去路，就能够中和这两个区域。该抗体以翼区无法到达内皮细胞的方式连接到NS1上，从而阻止这种蛋白附着到内皮细胞上，也就阻止与它们相互作用并破坏它们。

论文共同第一作者、密歇根大学生命科学研究所研究员David Akey说，“这种合作方法为我们理解这种蛋白的生物学特性、它与细胞的相互作用及其发病机制提供了很多很好的见解。这是一个结合结构和功能来开辟治疗途径的例子。”

目前还没有找到有效治疗登革热的方法，原因之一是该病可由四种不同的病毒毒株（登革热病毒1、2、3或4型）中的一种引起。拥有针对一种病毒毒株的抗体实际上可以增加另一种病毒毒株后续感染的严重性，这种现象称为抗体依赖性增强。

然而，通过只与NS1蛋白结合而不是与病毒颗粒本身结合，2B7抗体不会导致感染的抗体依赖性增强。

论文共同通讯作者、密歇根大学生命科学研究所教授Janet Smith说，“这些发现告诉我们，我们可以通过阻断这种在血液中循环的蛋白上的这些位点，真正对这种病毒的发病机制产生影响。它不仅为治疗感染的疗法提供了一种策略，也为预防感染的疫苗提供了一种策略。”

鉴于NS1蛋白是由许多黄病毒产生的，这些作者认为，针对NS1的抗体可能对治疗或预防多种黄病毒有用。

Harris说，“我们不仅能够展示该抗体如何保护宿主细胞的机制，还能够展示这种在其他黄病毒中保守的蛋白的实际发病机制。”

论文共同第一作者、Harris实验室博士后研究员Scott Biering说，“我认为这种抗体与其他黄病毒NS1蛋白的交叉反应是这项研究中最令人兴奋的发现之一。这项研究提供概念验证，表明你可以靶向这种蛋白来阻止多种黄病毒的发病机制。这不仅为更好地理解这种病毒的机理，而且为开发有效的治疗方法开辟了很多途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Scott B. Biering et al. Structural basis for antibody inhibition of flavivirus NS1–triggered endothelial dysfunction. Science, 2021, doi:10.1126/science.abc0476.

2.Study reveals how one antibody blocks dangerous effects of dengue virus infection, offering potential path to prevention
https://medicalxpress.com/news/2021-01-reveals-antibody-blocks-dangerous-effects.html