Science：首次利用小鼠胚胎干细胞成功构建出胚胎躯干样结构
来源：本站原创 2020-12-16 09:58
2020年12月16日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克分子遗传学研究所等研究机构的研究人员在一种特殊凝胶中培养小鼠胚胎干细胞，成功地制造出一种称为胚胎躯干样结构（embryonic trunk-like structure, TLS）的结构。这些TLS结构能在五天内从细胞团块中发育出神经、骨骼、软骨和肌肉组织的前体。这可以
2020年12月16日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克分子遗传学研究所等研究机构的研究人员在一种特殊凝胶中培养小鼠胚胎干细胞，成功地制造出一种称为胚胎躯干样结构（embryonic trunk-like structure, TLS）的结构。这些TLS结构能在五天内从细胞团块中发育出神经、骨骼、软骨和肌肉组织的前体。这可以让我们在未来更有效地探究药物的效果，而且这种研究的规模是在活体生物体内无法实现的。相关研究结果发表在2020年12月11日的Science期刊上，论文标题为“Mouse embryonic stem cells self-organize into trunk-like structures with neural tube and somites”。
虽然鱼类、两栖动物或鸟类的胚胎很容易被观察到，但是一旦胚胎植入子宫，哺乳动物的发育就不容易观察。这正是胚胎在形状上发生深刻变化并发育出各种器官前体的时候，这是一个高度复杂的过程，留下了许多未解的问题。
如今，这项研究人员首次成功地利用小鼠胚胎干细胞培养出胚胎躯干的核心部分，从而再现了胚胎发育的一个核心阶段。该方法再现了培养皿中胚胎发育的早期形状生成过程。
这些TLS结构大约有一毫米大小，并拥有神经管，脊髓将从神经管中发育。此外，它们还有体节（somite），这些体节是骨骼、软骨和肌肉的前体。有些TLS结构甚至发育出肠道等内脏器官的前体。大约五天后，与正常发育的相似之处就结束了。
论文共同通讯作者、马克斯-普朗克分子遗传学研究所主任Bernhard G. Herrmann说，“这种胚胎发育模型开启了一个新的时代。这使我们能够直接、连续地观察小鼠的胚胎发生，并且有大量平行的样本--这在动物身上是不可能做到的。”
人们认为，将早期胚胎从子宫中分离出来，并在培养皿中培养它们是相当容易的，只要它们还能自由移动。但是，一旦胚胎被植入子宫内膜，分离就变得极其困难。
论文共同通讯作者、马克斯-普朗克分子遗传学研究所主任Alexander Meissner说，“我们可以更快地获得更详细的结果，而且不需要进行动物研究。对于更复杂的过程，如形态发生，我们通常只能得到快照---但这种情况随着我们的模型而改变。”
凝胶提供支持和空间定位
到目前为止，只能利用胚胎干细胞培养出称为类原肠胚（gastruloids）的细胞团。论文共同第一作者Jesse Veenvliet说，“类原肠胚中的细胞组装体发育到类似于我们的胚胎TLS结构的程度，但它们并不具备胚胎的典型外观。这些细胞团缺乏触发它们进行有意义的排列的信号。”
在细胞培养过程中，所需的信号是由一种模拟细胞外基质特性的特殊凝胶产生的。这种果冻状的物质由细胞分泌的延伸蛋白分子的复杂混合物组成，作为一种弹性填充材料存在于全身，尤其是在结缔组织中。对这种凝胶的利用是这种新方法的关键“诀窍”。
Veenvliet说，“这种凝胶为培养的细胞提供支持，并使它们在空间中定向，例如，它们可以区分内部和外部。”它还可以防止基质蛋白纤连蛋白（fibronectin）等分泌分子渗入细胞培养基中。“这些细胞能够建立更好的沟通，从而实现更好的自我组装。”
细胞具有与胚胎中类似的特性
在4到5天后，这些研究人员将这些TLS结构溶解成单细胞，并对它们进行单独分析。论文共同第一作者Adriano Bolondi说，“尽管并非所有的细胞类型都存在于TLS结构中，但它们与同龄的胚胎惊人地相似。”与生物信息学家Helene Kretzmer一起，Bolondi和Veenvliet将这些TLS结构的遗传活性与实际的小鼠胚胎进行了比较。Bolondi说，“我们发现，所有必要的标记基因都在正确的时间在胚胎的正确位置被激活，只有少数基因是不正常的。”
这些研究人员在他们的模型中引入了一种具有已知发育效应的突变，并且可以从“真实”的胚胎中重现结果，从而进一步验证了他们的模型。他们还提供了用化学制剂操纵发育过程的例子。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Jesse V. Veenvliet et al. Mouse embryonic stem cells self-organize into trunk-like structures with neural tube and somites. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba4937.
2.Embryonic development in a petri dish: 3-D cell culturing technique could replace mouse embryos
https://phys.org/news/2020-12-embryonic-petri-dish-d-cell.html
图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba4937。
虽然鱼类、两栖动物或鸟类的胚胎很容易被观察到，但是一旦胚胎植入子宫，哺乳动物的发育就不容易观察。这正是胚胎在形状上发生深刻变化并发育出各种器官前体的时候，这是一个高度复杂的过程，留下了许多未解的问题。
如今，这项研究人员首次成功地利用小鼠胚胎干细胞培养出胚胎躯干的核心部分，从而再现了胚胎发育的一个核心阶段。该方法再现了培养皿中胚胎发育的早期形状生成过程。
这些TLS结构大约有一毫米大小，并拥有神经管，脊髓将从神经管中发育。此外，它们还有体节（somite），这些体节是骨骼、软骨和肌肉的前体。有些TLS结构甚至发育出肠道等内脏器官的前体。大约五天后，与正常发育的相似之处就结束了。
论文共同通讯作者、马克斯-普朗克分子遗传学研究所主任Bernhard G. Herrmann说，“这种胚胎发育模型开启了一个新的时代。这使我们能够直接、连续地观察小鼠的胚胎发生，并且有大量平行的样本--这在动物身上是不可能做到的。”
人们认为，将早期胚胎从子宫中分离出来，并在培养皿中培养它们是相当容易的，只要它们还能自由移动。但是，一旦胚胎被植入子宫内膜，分离就变得极其困难。
论文共同通讯作者、马克斯-普朗克分子遗传学研究所主任Alexander Meissner说，“我们可以更快地获得更详细的结果，而且不需要进行动物研究。对于更复杂的过程，如形态发生，我们通常只能得到快照---但这种情况随着我们的模型而改变。”
凝胶提供支持和空间定位
到目前为止，只能利用胚胎干细胞培养出称为类原肠胚（gastruloids）的细胞团。论文共同第一作者Jesse Veenvliet说，“类原肠胚中的细胞组装体发育到类似于我们的胚胎TLS结构的程度，但它们并不具备胚胎的典型外观。这些细胞团缺乏触发它们进行有意义的排列的信号。”
在细胞培养过程中，所需的信号是由一种模拟细胞外基质特性的特殊凝胶产生的。这种果冻状的物质由细胞分泌的延伸蛋白分子的复杂混合物组成，作为一种弹性填充材料存在于全身，尤其是在结缔组织中。对这种凝胶的利用是这种新方法的关键“诀窍”。
Veenvliet说，“这种凝胶为培养的细胞提供支持，并使它们在空间中定向，例如，它们可以区分内部和外部。”它还可以防止基质蛋白纤连蛋白（fibronectin）等分泌分子渗入细胞培养基中。“这些细胞能够建立更好的沟通，从而实现更好的自我组装。”
细胞具有与胚胎中类似的特性
在4到5天后，这些研究人员将这些TLS结构溶解成单细胞，并对它们进行单独分析。论文共同第一作者Adriano Bolondi说，“尽管并非所有的细胞类型都存在于TLS结构中，但它们与同龄的胚胎惊人地相似。”与生物信息学家Helene Kretzmer一起，Bolondi和Veenvliet将这些TLS结构的遗传活性与实际的小鼠胚胎进行了比较。Bolondi说，“我们发现，所有必要的标记基因都在正确的时间在胚胎的正确位置被激活，只有少数基因是不正常的。”
这些研究人员在他们的模型中引入了一种具有已知发育效应的突变，并且可以从“真实”的胚胎中重现结果，从而进一步验证了他们的模型。他们还提供了用化学制剂操纵发育过程的例子。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Jesse V. Veenvliet et al. Mouse embryonic stem cells self-organize into trunk-like structures with neural tube and somites. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba4937.
2.Embryonic development in a petri dish: 3-D cell culturing technique could replace mouse embryos
https://phys.org/news/2020-12-embryonic-petri-dish-d-cell.html
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