Science：重磅！揭示介导microRNA降解的新机制，有望开发出治疗各种疾病的新疗法
来源：本站原创 2020-11-16 14:30
2020年11月16日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现一种细胞用来降解微小核糖核酸（microRNA, miRNA）的机制，其中miRNA是调节细胞中蛋白数量的遗传分子。这一发现不仅阐明了细胞的内部运作情况，而且最终可能让人们开发出对抗传染病、癌症和其他一系列健康问题的新方法。相关研究结果于2020
2020年11月16日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现一种细胞用来降解微小核糖核酸（microRNA, miRNA）的机制，其中miRNA是调节细胞中蛋白数量的遗传分子。这一发现不仅阐明了细胞的内部运作情况，而且最终可能让人们开发出对抗传染病、癌症和其他一系列健康问题的新方法。相关研究结果于2020年11月12日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming”。
科学家们早就知道，基因包含了制造有机体内每种蛋白的指令。然而，各种过程调节不同的蛋白是否产生以及所产生的蛋白数量。其中的一个机制涉及miRNA，miRNA是一类较小的遗传物质片段，可导致细胞中与之互补的信使RNA（mRNA）分解，从而阻止mRNA序列翻译为蛋白。
自从1993年发现miRNA以来，科学家们已经积累了关于数百种不同的miRNA分子和它们的靶标、控制它们的产生和成熟的机制以及在发育、生理学和疾病中的作用的丰富知识。然而，论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系教授兼副主任Joshua Mendell和论文第一作者、Mendell实验室博士后研究员Jaeil Han解释说，人们对细胞在使用完miRNA后如何处置它们知之甚少。
Mendell解释说，“只要miRNA分子在细胞中停留，它们就会减少靶mRNA编码的蛋白产生。因此，了解细胞如何在不再需要miRNA时除去它们是充分理解它们如何以及何时发挥它们的作用的关键。”
为了回答这个问题，Mendell、Han和他们的同事利用CRISPR-Cas9，这是一种基因编辑工具，最近开发它的两位科学家获得了2020年诺贝尔化学奖。Mendell说，通过充当“分子剪刀”，这个基因编辑系统可以移除单个基因，让人们探索该基因的功能。
在一种称为K562的人类癌症细胞系中，这些研究人员利用CRISPR-Cas9靶向人类基因组中2万个蛋白编码基因中的大部分，旨在寻找任何导致一种通常寿命较短的称为miR-7的miRNA在细胞中停留的基因。他们的搜索最终发现，至少有10个基因是降解这种miRNA所需要的。
这些研究人员了解到，这些基因编码的蛋白在细胞中聚集在一起，形成一个更大的称为cullin-RING泛素连接酶（cullin-RING ubiquitin ligase, CRL）的复合物，这个复合物的功能是标记其他蛋白以便后者随后遭受破坏。Mendell说，这种特殊的泛素连接酶以前从未被描述过，但是像其他泛素连接酶复合物一样，它似乎是为了标记注定要遭受降解的蛋白。然而，进一步的研究表明，CRL不是标记miR-7本身，而是标记一种名为Argonaute的蛋白，该蛋白可以在细胞中运输miRNA。
一旦附着在miR-7上的Argonaute蛋白遭受靶向降解，这个miRNA就会裸露在细胞中---这种状态会触发细胞使用RNA降解酶来破坏这个miRNA。
这些研究人员发现，这种泛素连接酶复合物（即CRL）不仅是降解K562细胞中miR-7的关键，也是降解其他细胞类型和物种中多种其他miRNA的关键。这些结果表明，这种miRNA降解机制广泛发挥作用，用于控制动物发育过程中和各个组织中的miRNA水平。鉴于其他研究已表明各种miRNA的异常水平与各种疾病和感染有关，因此找到控制miRNA降解的方法---无论是根除细胞中有问题的miRNA，还是保持有益的miRNA---都可能代表着治疗这些疾病的新方法。
Han说，“十多年来，科学家们一直在寻找细胞降解miRNA的机制。如今，我们发现了可以完成这一任务的一种新的细胞复合物，我们将能够应用这一发现来更好地理解miRNA是如何被调控的，并且，我们希望最终开发新的疗法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Jaeil Han et al. A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc9546.
2.Discovery of mechanism that controls gene regulators could lead to new ways to fight disease
https://phys.org/news/2020-11-discovery-mechanism-gene-ways-disease.html
Han、Mendell及其同事们发现了一种形成了泛素连接酶（黄色）的蛋白组装物，它作用于microRNA（红色）和与microRNA结合在一起的Argonaute蛋白（蓝色），以便microRNA随后遭受降解。这种机制广泛调节多种细胞类型和组织中的microRNA水平。图片来自UT Southwestern Medical Center。
科学家们早就知道，基因包含了制造有机体内每种蛋白的指令。然而，各种过程调节不同的蛋白是否产生以及所产生的蛋白数量。其中的一个机制涉及miRNA，miRNA是一类较小的遗传物质片段，可导致细胞中与之互补的信使RNA（mRNA）分解，从而阻止mRNA序列翻译为蛋白。
自从1993年发现miRNA以来，科学家们已经积累了关于数百种不同的miRNA分子和它们的靶标、控制它们的产生和成熟的机制以及在发育、生理学和疾病中的作用的丰富知识。然而，论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系教授兼副主任Joshua Mendell和论文第一作者、Mendell实验室博士后研究员Jaeil Han解释说，人们对细胞在使用完miRNA后如何处置它们知之甚少。
Mendell解释说，“只要miRNA分子在细胞中停留，它们就会减少靶mRNA编码的蛋白产生。因此，了解细胞如何在不再需要miRNA时除去它们是充分理解它们如何以及何时发挥它们的作用的关键。”
为了回答这个问题，Mendell、Han和他们的同事利用CRISPR-Cas9，这是一种基因编辑工具，最近开发它的两位科学家获得了2020年诺贝尔化学奖。Mendell说，通过充当“分子剪刀”，这个基因编辑系统可以移除单个基因，让人们探索该基因的功能。
在一种称为K562的人类癌症细胞系中，这些研究人员利用CRISPR-Cas9靶向人类基因组中2万个蛋白编码基因中的大部分，旨在寻找任何导致一种通常寿命较短的称为miR-7的miRNA在细胞中停留的基因。他们的搜索最终发现，至少有10个基因是降解这种miRNA所需要的。
这些研究人员了解到，这些基因编码的蛋白在细胞中聚集在一起，形成一个更大的称为cullin-RING泛素连接酶（cullin-RING ubiquitin ligase, CRL）的复合物，这个复合物的功能是标记其他蛋白以便后者随后遭受破坏。Mendell说，这种特殊的泛素连接酶以前从未被描述过，但是像其他泛素连接酶复合物一样，它似乎是为了标记注定要遭受降解的蛋白。然而，进一步的研究表明，CRL不是标记miR-7本身，而是标记一种名为Argonaute的蛋白，该蛋白可以在细胞中运输miRNA。
一旦附着在miR-7上的Argonaute蛋白遭受靶向降解，这个miRNA就会裸露在细胞中---这种状态会触发细胞使用RNA降解酶来破坏这个miRNA。
这些研究人员发现，这种泛素连接酶复合物（即CRL）不仅是降解K562细胞中miR-7的关键，也是降解其他细胞类型和物种中多种其他miRNA的关键。这些结果表明，这种miRNA降解机制广泛发挥作用，用于控制动物发育过程中和各个组织中的miRNA水平。鉴于其他研究已表明各种miRNA的异常水平与各种疾病和感染有关，因此找到控制miRNA降解的方法---无论是根除细胞中有问题的miRNA，还是保持有益的miRNA---都可能代表着治疗这些疾病的新方法。
Han说，“十多年来，科学家们一直在寻找细胞降解miRNA的机制。如今，我们发现了可以完成这一任务的一种新的细胞复合物，我们将能够应用这一发现来更好地理解miRNA是如何被调控的，并且，我们希望最终开发新的疗法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Jaeil Han et al. A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc9546.
2.Discovery of mechanism that controls gene regulators could lead to new ways to fight disease
https://phys.org/news/2020-11-discovery-mechanism-gene-ways-disease.html
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