Nature：刺突蛋白突变D614G改变了新冠病毒的适应性
来源：本站原创 2020-11-07 07:15
2020年11月7日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗，但大约有120种候选疫苗正在研发中。SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病
2020年11月7日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗，但大约有120种候选疫苗正在研发中。
SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）组成的外膜包覆着它的基因组。
与SARS-CoV一样，SARS-CoV-2的S蛋白通过受体结合结构域（RBD）与它们共同的受体血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，介导病毒进入宿主细胞。在此之前，科学家们已经证实，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位，并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体，因而是有希望的疫苗开发靶标。
2020年7月，来自美国杜克大学人类疫苗研究所、洛斯阿拉莫斯国家实验室、拉霍亚免疫学研究所、华盛顿大学、哈佛大学和英国谢菲尔德大学的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）突变D614G提高了这种病毒感染人体细胞的能力，并帮助它成为在当今世界上传播的主导毒株（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.043）。这种携带D614G突变的SARS-CoV-2（下称D614G变体，或者D614G病毒变体）在首次出现后不久就迅速成为主导毒株。然而，这种突变对病毒传播和疫苗效力的影响仍有待确定。
2020年9月，来自美国马萨诸塞大学医学院、哈佛大学、赛默飞世尔科技公司和再生元制药公司的研究人员发现D614G变体在人类肺细胞、结肠细胞以及通过异位表达人类ACE2或来自各种哺乳动物（包括中华菊头蝠和马来亚穿山甲）的ACE2同源物而允许被这种病毒感染的细胞上，比它的祖先病毒更具感染力（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.032）。通过低温电子显微镜对S蛋白三聚体的评估表明，D614G破坏了S蛋白的原聚体（protomer）之间的接触，使得S蛋白的构象转向能够结合ACE2的状态，这被认为是病毒颗粒与靶细胞膜融合的途径。与这种更开放的构象相一致的是，靶向S蛋白受体结合结构域（RBD）的抗体的中和效力并没有减弱。
如今，在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学的研究人员通过基因改造让SARS-CoV-2毒株USA-WA1/2020携带D614G突变，并描述了它的影响。他们发现D614G通过提高这种毒株的感染力，增强了它在人肺上皮细胞和原代人气道组织中的复制。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness”。
感染了G614变体的仓鼠在鼻腔洗液和气管中而不是在肺部中产生了较高的传染性病毒滴度，这就证实了之前的临床证据发现：D614G突变增加了COVID-19患者上呼吸道的病毒载量，并可能增加传播。
来自受到D614变体感染的仓鼠的血清对G614病毒变体的中和滴度适度高于对D614病毒变体的中和滴度，这表明（i）这种突变可能不会降低临床试验中疫苗对COVID-19的保护能力，（ii）应针对传播中的G614病毒变体进行治疗性抗体检测。结合临床发现，这项研究强调了这种突变在病毒传播、疫苗疗效和抗体治疗中的重要性。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Jessica A. Plante et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2895-3.
SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）组成的外膜包覆着它的基因组。
与SARS-CoV一样，SARS-CoV-2的S蛋白通过受体结合结构域（RBD）与它们共同的受体血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，介导病毒进入宿主细胞。在此之前，科学家们已经证实，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位，并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体，因而是有希望的疫苗开发靶标。
2020年7月，来自美国杜克大学人类疫苗研究所、洛斯阿拉莫斯国家实验室、拉霍亚免疫学研究所、华盛顿大学、哈佛大学和英国谢菲尔德大学的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）突变D614G提高了这种病毒感染人体细胞的能力，并帮助它成为在当今世界上传播的主导毒株（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.043）。这种携带D614G突变的SARS-CoV-2（下称D614G变体，或者D614G病毒变体）在首次出现后不久就迅速成为主导毒株。然而，这种突变对病毒传播和疫苗效力的影响仍有待确定。
2020年9月，来自美国马萨诸塞大学医学院、哈佛大学、赛默飞世尔科技公司和再生元制药公司的研究人员发现D614G变体在人类肺细胞、结肠细胞以及通过异位表达人类ACE2或来自各种哺乳动物（包括中华菊头蝠和马来亚穿山甲）的ACE2同源物而允许被这种病毒感染的细胞上，比它的祖先病毒更具感染力（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.032）。通过低温电子显微镜对S蛋白三聚体的评估表明，D614G破坏了S蛋白的原聚体（protomer）之间的接触，使得S蛋白的构象转向能够结合ACE2的状态，这被认为是病毒颗粒与靶细胞膜融合的途径。与这种更开放的构象相一致的是，靶向S蛋白受体结合结构域（RBD）的抗体的中和效力并没有减弱。
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2895-3。
如今，在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学的研究人员通过基因改造让SARS-CoV-2毒株USA-WA1/2020携带D614G突变，并描述了它的影响。他们发现D614G通过提高这种毒株的感染力，增强了它在人肺上皮细胞和原代人气道组织中的复制。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness”。
感染了G614变体的仓鼠在鼻腔洗液和气管中而不是在肺部中产生了较高的传染性病毒滴度，这就证实了之前的临床证据发现：D614G突变增加了COVID-19患者上呼吸道的病毒载量，并可能增加传播。
来自受到D614变体感染的仓鼠的血清对G614病毒变体的中和滴度适度高于对D614病毒变体的中和滴度，这表明（i）这种突变可能不会降低临床试验中疫苗对COVID-19的保护能力，（ii）应针对传播中的G614病毒变体进行治疗性抗体检测。结合临床发现，这项研究强调了这种突变在病毒传播、疫苗疗效和抗体治疗中的重要性。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Jessica A. Plante et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2895-3.
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