Cell：重磅！光有ACE2还不行，新冠病毒还需硫酸乙酰肝素才能进入人细胞
来源：本站原创 2020-09-23 20:27
2020年9月23日讯/生物谷BIOON/---一种称为ACE2的分子就像门把手一样位于人肺部细胞的外表面。自2020年1月以来，科学家们已经知道SARS-CoV-2，即导致新冠肺炎（COVID-19）的新型冠状病毒，主要利用ACE2进入这些细胞并建立呼吸道感染。找到一种方法来锁定病毒和门把手之间的相互作用，作为一种治疗这种病毒感染的手段，已经成为许多研究的
2020年9月23日讯/生物谷BIOON/---一种称为ACE2的分子就像门把手一样位于人肺部细胞的外表面。自2020年1月以来，科学家们已经知道SARS-CoV-2，即导致新冠肺炎（COVID-19）的新型冠状病毒，主要利用ACE2进入这些细胞并建立呼吸道感染。找到一种方法来阻断病毒和门把手之间的相互作用，作为一种治疗这种病毒感染的手段，已经成为许多研究的目标。
在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现在一种叫做硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）的碳水化合物不存在的情形下，SARS-CoV-2就无法抓住ACE2，而硫酸乙酰肝素也存在于肺细胞表面，作为病毒进入细胞的辅助受体（co-receptor）发挥作用。相关研究结果于2020年9月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2”。这一发现提供了一种预防和治疗COVID-19的潜在新方法。
论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院糖生物学研究与培训中心联合主任Jeffrey Esko博士说，“ACE2只是故事的一部分，它并不是全部。”
Esko及其团队展示了两种方法，可以将SARS-CoV-2感染实验室培养的人体细胞的能力降低约80%～90%：1）用酶去除硫酸乙酰肝素，或2）使用肝素作为诱饵，引诱和结合这种冠状病毒，使之远离人体细胞。作为硫酸乙酰肝素的一种形式，肝素是一种广泛使用的预防和治疗血栓的药物，这表明美国食品药物管理局批准（FDA）的一种药物可能被重新用于减少病毒感染。
Esko团队长期研究硫酸乙酰肝素及其在健康和疾病中的作用。他与访问学者Thomas Mandel Clausen博士和博士后研究员Daniel Sandoval博士共同领导了这项研究。虽然Esko实验室并未着重关注病毒，但是Clausen之前曾研究过疟原虫如何与人细胞表面上的相关碳水化合物相互作用，而Sandoval从本科生开始就对病毒感兴趣---他仍旧以关注最新的病毒学研究为乐。
2020年3月的一个周五下午晚些时候，Clausen承认自己很累，于是推迟了实验。相反，他浏览了最新发表的关于SARS-CoV-2的研究。这时，他看到的一项初步研究提示着这种冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）---这种病毒用来抓住ACE2门把手的“手”---和另一种与硫酸乙酰肝素相关的碳水化合物之间存在相互作用。Clausen说，“我跑下来告诉Daniel，让他看看那项研究---当然，他也已经在想同样的事情了。”
一周之内，Esko团队就在实验室里测试他们的理论。他们发现SARS-CoV-2刺突蛋白能与肝素结合。该团队还通过深入研究发现了SARS-CoV-2刺突蛋白与肝素相互作用的确切部分---受体结合结构域（RBD）。当结合肝素后，RBD会打开，增加与ACE2的结合。他们发现，这种病毒必须同时结合位于细胞表面上的硫酸乙酰肝素和ACE2，才能进入实验室培养皿中生长的人肺细胞内部。
在确立了这种病毒进入机制后，这些研究人员接下来开始尝试破坏它。他们发现，利用酶移除细胞表面上的硫酸乙酰肝素可以阻止SARS-CoV-2进入细胞。同样，用肝素处理也能阻止感染。在目前给予患者的剂量下，这种肝素治疗起到了抗病毒的作用，即使他们去掉了肝素的抗凝血区域，也是如此。
Esko说，这些发现还远未转化为治疗COVID-19患者的方法。人们将需要在SARS-CoV-2感染的动物模型中测试肝素和硫酸乙酰肝素抑制剂。在一项相关的研究中，加州大学圣地亚哥分校的科学家们还在探索人类微生物组---包括生活在身体体内部和表面上的细菌---在改变硫酸乙酰肝素因而影响人体COVID-19易感性中的作用。
Esko说，“这是我职业生涯中最激动人心的时期之一---多年来我们所了解到的关于硫酸乙酰肝素的所有事情以及我们开发的资源都是与多个机构的各种专家共同完成的，他们能迅速合作并分享想法。如果说遏制这次流行病有一线希望的话，我希望科学界能继续像这样快速合作，解决其他问题。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Thomas Mandel Clausen et al. SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.033.
2.COVID-19 virus uses heparan sulfate to get inside cells
https://phys.org/news/2020-09-covid-virus-heparan-sulfate-cells.html
在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现在一种叫做硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）的碳水化合物不存在的情形下，SARS-CoV-2就无法抓住ACE2，而硫酸乙酰肝素也存在于肺细胞表面，作为病毒进入细胞的辅助受体（co-receptor）发挥作用。相关研究结果于2020年9月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2”。这一发现提供了一种预防和治疗COVID-19的潜在新方法。
论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院糖生物学研究与培训中心联合主任Jeffrey Esko博士说，“ACE2只是故事的一部分，它并不是全部。”
Esko及其团队展示了两种方法，可以将SARS-CoV-2感染实验室培养的人体细胞的能力降低约80%～90%：1）用酶去除硫酸乙酰肝素，或2）使用肝素作为诱饵，引诱和结合这种冠状病毒，使之远离人体细胞。作为硫酸乙酰肝素的一种形式，肝素是一种广泛使用的预防和治疗血栓的药物，这表明美国食品药物管理局批准（FDA）的一种药物可能被重新用于减少病毒感染。
Esko团队长期研究硫酸乙酰肝素及其在健康和疾病中的作用。他与访问学者Thomas Mandel Clausen博士和博士后研究员Daniel Sandoval博士共同领导了这项研究。虽然Esko实验室并未着重关注病毒，但是Clausen之前曾研究过疟原虫如何与人细胞表面上的相关碳水化合物相互作用，而Sandoval从本科生开始就对病毒感兴趣---他仍旧以关注最新的病毒学研究为乐。
2020年3月的一个周五下午晚些时候，Clausen承认自己很累，于是推迟了实验。相反，他浏览了最新发表的关于SARS-CoV-2的研究。这时，他看到的一项初步研究提示着这种冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）---这种病毒用来抓住ACE2门把手的“手”---和另一种与硫酸乙酰肝素相关的碳水化合物之间存在相互作用。Clausen说，“我跑下来告诉Daniel，让他看看那项研究---当然，他也已经在想同样的事情了。”
一周之内，Esko团队就在实验室里测试他们的理论。他们发现SARS-CoV-2刺突蛋白能与肝素结合。该团队还通过深入研究发现了SARS-CoV-2刺突蛋白与肝素相互作用的确切部分---受体结合结构域（RBD）。当结合肝素后，RBD会打开，增加与ACE2的结合。他们发现，这种病毒必须同时结合位于细胞表面上的硫酸乙酰肝素和ACE2，才能进入实验室培养皿中生长的人肺细胞内部。
在确立了这种病毒进入机制后，这些研究人员接下来开始尝试破坏它。他们发现，利用酶移除细胞表面上的硫酸乙酰肝素可以阻止SARS-CoV-2进入细胞。同样，用肝素处理也能阻止感染。在目前给予患者的剂量下，这种肝素治疗起到了抗病毒的作用，即使他们去掉了肝素的抗凝血区域，也是如此。
Esko说，这些发现还远未转化为治疗COVID-19患者的方法。人们将需要在SARS-CoV-2感染的动物模型中测试肝素和硫酸乙酰肝素抑制剂。在一项相关的研究中，加州大学圣地亚哥分校的科学家们还在探索人类微生物组---包括生活在身体体内部和表面上的细菌---在改变硫酸乙酰肝素因而影响人体COVID-19易感性中的作用。
Esko说，“这是我职业生涯中最激动人心的时期之一---多年来我们所了解到的关于硫酸乙酰肝素的所有事情以及我们开发的资源都是与多个机构的各种专家共同完成的，他们能迅速合作并分享想法。如果说遏制这次流行病有一线希望的话，我希望科学界能继续像这样快速合作，解决其他问题。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Thomas Mandel Clausen et al. SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.033.
2.COVID-19 virus uses heparan sulfate to get inside cells
https://phys.org/news/2020-09-covid-virus-heparan-sulfate-cells.html
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