Cell综述全文编译！指出新冠病毒可能抑制长效抗体反应，但仍可能通过病毒特异性记忆T细胞实现免疫记忆
来源：本站原创 2020-09-19 10:03
2020年9月19日讯/生物谷BIOON/---目前有限的数据表明，SARS-CoV-2可诱导一定程度的免疫。到目前为止，只有一份通过病毒基因测序证实的4个月内再次感染的明确报告，以及在一项小型研究中，恒河猴似乎可免受再次感染。尽管现在还处于早期阶段，而且这种免疫可能不会持续很长时间，但这对于研制出有效疫苗的前景来说是个好消息，研制出的疫苗在理想情况下应该能
2020年9月19日讯/生物谷BIOON/---目前有限的数据表明，SARS-CoV-2可诱导一定程度的免疫。到目前为止，只有一份通过病毒基因测序证实的4个月内再次感染的明确报告，以及在一项小型研究中，恒河猴似乎可免受再次感染。尽管现在还处于早期阶段，而且这种免疫可能不会持续很长时间，但这对于研制出有效疫苗的前景来说是个好消息，研制出的疫苗在理想情况下应该能产生某种免疫反应，从而保护人体免受再次感染。
CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和B细胞在清除大多数病毒感染中发挥着重要作用，康复后产生的T细胞和B细胞记忆在保护宿主在再次接触时免受严重疾病中起着至关重要的作用。然而，迄今为止，大多数有效疫苗的成功在很大程度上取决于产生强效和持久的抗体反应， 通过记忆B细胞和长寿浆细胞的活化，它们源源不断地供应高亲和力抗体。这些抗体在血液中和粘膜表面上流通和检查，即使在微小的浓度下也能结合并中和病毒。
虽然基于抗体的免疫力受到了很多关注，但越来越多的证据表明，T细胞在消除COVID-19中发挥了重要作用，但是SARS-CoV-2是否会产生长期的记忆T细胞反应，以及这些反应是否对持久的免疫力很重要仍不清楚。这些问题很重要，这是因为疫苗在诱发CD8+ T细胞反应方面通常不太有效。
近期，有两项独立的研究探讨了针对SARS-CoV-2的长期免疫的形成。Kaneko人等报道了严重的SARS-CoV-2感染会减弱生发中心反应，这可能会抑制长期抗体反应的产生。他们着手确定了之前报道的SARS-CoV-2短期体液反应的根本原因，其中体液反应持续时间较短也是导致人类严重感染的SARS-CoV和MERS-CoV等相关冠状病毒的特征。对于SARS-CoV感染，这被认为是由于缺乏生发中心反应造成的。生发中心是抗原激活的B细胞从一种称为滤泡辅助T细胞（TFH）的特定CD4+ T细胞亚群获得帮助后形成的短暂存在的微解剖环境。在生发中心内，B细胞经历了克隆扩增（clonal expansion）和亲和力成熟，并得到TFH细胞的进一步帮助，分化为记忆B细胞或长寿浆细胞。
Kaneko等人研究了SARS-CoV-2感染者生发中心内的B细胞反应。他们对死后胸腔淋巴结和脾脏进行了广泛的组织学评估。就像在SARS-CoV中发现的那样，他们发现在COVID-19的急性期也基本上没有生发中心。在缺乏生发中心的同时，也没有表达BCL6的B细胞或TFH细胞，而这些细胞对生发中心的产生是不可或缺的。此外，通过原位分析CD4+ T细胞组成，他们发现表达TBET的T细胞的富集伴随着TNF-α的增加。
Kaneko等人推测，过多的TNF-α通过阻断TFH细胞分化和促进TH1反应，抑制了COVID-19患者中生发中心反应的形成。已有肿瘤坏死因子（TNF）介导的生发中心阻断的先例在鼠埃立克体（Ehrlichia muris）感染（一种细胞内细菌性疾病）以及重症疟疾中报道过。在这两种感染模型中，TNF-α阻断可以恢复生发中心反应。虽然TNF-α是体内生发中心反应不可缺少的，但这可通过它在淋巴细胞发育和建立次级淋巴器官结构中的作用加以解释。因此，Kaneko及其同事们的研究结果表明，在严重的COVID-19感染中，TNF-α阻断不仅可以防止过度炎症，而且还可以使得长效的源自生发中心的抗体反应产生。
总的来说，他们的数据表明，生发中心反应的缺乏可能是COVID-19患者中观察到的多变的、通常是低水平的和短暂的抗体反应的原因。尽管如此，鉴于他们所有的分析都是使用从致命的COVID-19病例中获得的组织进行的，生发中心是否在平均较轻的COVID-19感染中也被清除仍然是未知数。短暂的B细胞抗体反应有可能是胸腺不依赖性B细胞激活的结果。尽管他们将AID+ B细胞的存在解释为T:B细胞强劲相互作用的标志，但胸腺不依赖性反应也可以是同种型转换的，是短暂存在的，并且可由包被在病毒衣壳上的高度重复性表位诱导，或由与病毒核酸结合的Toll样受体的激活诱导。
在另一项研究中，Sekine及其同事们对不同疾病严重程度和处于不同感染阶段的COVID-19患者的T细胞免疫进行了广泛描述。他们在大多数康复者中发现SARS-CoV-2特异性记忆T细胞，包括无症状病例和抗体反应无法检测到的病例。
在急性感染的COVID-19患者中，T细胞显示出一种活化表型，而康复期患者则拥有SARS-CoV-2特异性CD8+ T细胞，它们的表型让人联想到早期分化的记忆T细胞。这些细胞表达的TCF-1表明它们可能具有类似干细胞的表型，这使得它们有能力在再次感染时分化成多个效应T细胞亚群。因此，如果这些记忆T细胞产生TFH细胞，第二次接触SARS-CoV-2可能会引发有效的生发中心反应。
有趣的是，SARS-CoV-2特异性记忆T细胞在暴露于这种病毒的血清阴性健康人（确诊病例的亲属）中检测到，这表明无症状感染。值得注意的是，尽管只有60%的病例是血清阳性的，但是93%的 “暴露无症状（exposed asymptomatic）”的人对SARS-CoV-2产生了可检测的T细胞反应。这表明无症状感染可能比目前的数据所显示的更为普遍，而仅仅通过抗体检测进行免疫监测可能会低估感染率或人群免疫力。大多数康复患者中存在SARS-CoV-2特异性T细胞是一个有希望的迹象，表明感染可能会产生免疫力，但是这些T细胞是否能提供免于再次感染的保护还有待检验。
在2019年年中收集的一小部分样本（即未暴露的个体）也显示出SARS-CoV2反应性记忆T细胞，这并非完全出乎意料。目前有4种已知的冠状病毒毒株在人群中季节性地传播，并且人们已经记录了这些病毒毒株之间存在广泛的T细胞交叉反应性。携带交叉反应性T细胞的未暴露个体可能会受到保护，免受严重疾病的侵害，但这些细胞的存在是否会对保护性免疫的产生带来负面影响还有待检验。
根据这些结果，可以很容易推测，尽管COVID-19感染诱导的最佳保护性免疫可能依赖于记忆T细胞和源自生发中心的长寿浆细胞的产生，但单独的任何一种反应都可能在一定程度上免受严重疾病的侵害。有大量的证据表明，免疫系统的冗余性和多样性确保了在某一免疫分支受损的情况下对感染的保护水平。在无症状感染期间，即使在没有可检测到的抗体反应的情况下，也能发现强效的记忆CD8+ T细胞和CD4+ T细胞反应，这增加了科学家们对SARS CoV-2感染后产生保护性免疫的希望。然而，强效的记忆CD8+ T细胞反应可能难以通过接种疫苗来重现，而接种疫苗可能更多地依赖于强效高亲和力中和抗体的诱导。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Pablo F. Ca?ete et al. COVID-19 makes B cells forget, but T cells remember. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.013.
CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和B细胞在清除大多数病毒感染中发挥着重要作用，康复后产生的T细胞和B细胞记忆在保护宿主在再次接触时免受严重疾病中起着至关重要的作用。然而，迄今为止，大多数有效疫苗的成功在很大程度上取决于产生强效和持久的抗体反应， 通过记忆B细胞和长寿浆细胞的活化，它们源源不断地供应高亲和力抗体。这些抗体在血液中和粘膜表面上流通和检查，即使在微小的浓度下也能结合并中和病毒。
附在受感染细胞表面的MERS-CoV病毒颗粒的彩色扫描电子显微图，图片来自NIAID-Frederick。
虽然基于抗体的免疫力受到了很多关注，但越来越多的证据表明，T细胞在消除COVID-19中发挥了重要作用，但是SARS-CoV-2是否会产生长期的记忆T细胞反应，以及这些反应是否对持久的免疫力很重要仍不清楚。这些问题很重要，这是因为疫苗在诱发CD8+ T细胞反应方面通常不太有效。
近期，有两项独立的研究探讨了针对SARS-CoV-2的长期免疫的形成。Kaneko人等报道了严重的SARS-CoV-2感染会减弱生发中心反应，这可能会抑制长期抗体反应的产生。他们着手确定了之前报道的SARS-CoV-2短期体液反应的根本原因，其中体液反应持续时间较短也是导致人类严重感染的SARS-CoV和MERS-CoV等相关冠状病毒的特征。对于SARS-CoV感染，这被认为是由于缺乏生发中心反应造成的。生发中心是抗原激活的B细胞从一种称为滤泡辅助T细胞（TFH）的特定CD4+ T细胞亚群获得帮助后形成的短暂存在的微解剖环境。在生发中心内，B细胞经历了克隆扩增（clonal expansion）和亲和力成熟，并得到TFH细胞的进一步帮助，分化为记忆B细胞或长寿浆细胞。
Kaneko等人研究了SARS-CoV-2感染者生发中心内的B细胞反应。他们对死后胸腔淋巴结和脾脏进行了广泛的组织学评估。就像在SARS-CoV中发现的那样，他们发现在COVID-19的急性期也基本上没有生发中心。在缺乏生发中心的同时，也没有表达BCL6的B细胞或TFH细胞，而这些细胞对生发中心的产生是不可或缺的。此外，通过原位分析CD4+ T细胞组成，他们发现表达TBET的T细胞的富集伴随着TNF-α的增加。
Kaneko等人推测，过多的TNF-α通过阻断TFH细胞分化和促进TH1反应，抑制了COVID-19患者中生发中心反应的形成。已有肿瘤坏死因子（TNF）介导的生发中心阻断的先例在鼠埃立克体（Ehrlichia muris）感染（一种细胞内细菌性疾病）以及重症疟疾中报道过。在这两种感染模型中，TNF-α阻断可以恢复生发中心反应。虽然TNF-α是体内生发中心反应不可缺少的，但这可通过它在淋巴细胞发育和建立次级淋巴器官结构中的作用加以解释。因此，Kaneko及其同事们的研究结果表明，在严重的COVID-19感染中，TNF-α阻断不仅可以防止过度炎症，而且还可以使得长效的源自生发中心的抗体反应产生。
总的来说，他们的数据表明，生发中心反应的缺乏可能是COVID-19患者中观察到的多变的、通常是低水平的和短暂的抗体反应的原因。尽管如此，鉴于他们所有的分析都是使用从致命的COVID-19病例中获得的组织进行的，生发中心是否在平均较轻的COVID-19感染中也被清除仍然是未知数。短暂的B细胞抗体反应有可能是胸腺不依赖性B细胞激活的结果。尽管他们将AID+ B细胞的存在解释为T:B细胞强劲相互作用的标志，但胸腺不依赖性反应也可以是同种型转换的，是短暂存在的，并且可由包被在病毒衣壳上的高度重复性表位诱导，或由与病毒核酸结合的Toll样受体的激活诱导。
在另一项研究中，Sekine及其同事们对不同疾病严重程度和处于不同感染阶段的COVID-19患者的T细胞免疫进行了广泛描述。他们在大多数康复者中发现SARS-CoV-2特异性记忆T细胞，包括无症状病例和抗体反应无法检测到的病例。
在急性感染的COVID-19患者中，T细胞显示出一种活化表型，而康复期患者则拥有SARS-CoV-2特异性CD8+ T细胞，它们的表型让人联想到早期分化的记忆T细胞。这些细胞表达的TCF-1表明它们可能具有类似干细胞的表型，这使得它们有能力在再次感染时分化成多个效应T细胞亚群。因此，如果这些记忆T细胞产生TFH细胞，第二次接触SARS-CoV-2可能会引发有效的生发中心反应。
有趣的是，SARS-CoV-2特异性记忆T细胞在暴露于这种病毒的血清阴性健康人（确诊病例的亲属）中检测到，这表明无症状感染。值得注意的是，尽管只有60%的病例是血清阳性的，但是93%的 “暴露无症状（exposed asymptomatic）”的人对SARS-CoV-2产生了可检测的T细胞反应。这表明无症状感染可能比目前的数据所显示的更为普遍，而仅仅通过抗体检测进行免疫监测可能会低估感染率或人群免疫力。大多数康复患者中存在SARS-CoV-2特异性T细胞是一个有希望的迹象，表明感染可能会产生免疫力，但是这些T细胞是否能提供免于再次感染的保护还有待检验。
在2019年年中收集的一小部分样本（即未暴露的个体）也显示出SARS-CoV2反应性记忆T细胞，这并非完全出乎意料。目前有4种已知的冠状病毒毒株在人群中季节性地传播，并且人们已经记录了这些病毒毒株之间存在广泛的T细胞交叉反应性。携带交叉反应性T细胞的未暴露个体可能会受到保护，免受严重疾病的侵害，但这些细胞的存在是否会对保护性免疫的产生带来负面影响还有待检验。
根据这些结果，可以很容易推测，尽管COVID-19感染诱导的最佳保护性免疫可能依赖于记忆T细胞和源自生发中心的长寿浆细胞的产生，但单独的任何一种反应都可能在一定程度上免受严重疾病的侵害。有大量的证据表明，免疫系统的冗余性和多样性确保了在某一免疫分支受损的情况下对感染的保护水平。在无症状感染期间，即使在没有可检测到的抗体反应的情况下，也能发现强效的记忆CD8+ T细胞和CD4+ T细胞反应，这增加了科学家们对SARS CoV-2感染后产生保护性免疫的希望。然而，强效的记忆CD8+ T细胞反应可能难以通过接种疫苗来重现，而接种疫苗可能更多地依赖于强效高亲和力中和抗体的诱导。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Pablo F. Ca?ete et al. COVID-19 makes B cells forget, but T cells remember. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.013.
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