Nature：重大进展！揭示染色质抑制cGAS从而阻止自身免疫反应机制
来源：本站原创 2020-09-16 14:40
2020年9月16日讯/生物谷BIOON/---在高等生物中，检测到细胞质中的DNA会引发免疫反应。感知“错位”DNA的酶也存在于细胞核中，但细胞核DNA没有这样的效果。如今，在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学的研究人员报告了为何会这样。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis for s
2020年9月16日讯/生物谷BIOON/---在高等生物中，检测到细胞质中的DNA会引发免疫反应。感知“错位”DNA的酶也存在于细胞核中，但细胞核DNA没有这样的效果。如今，在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学的研究人员报告了为何会这样。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin”。
高等生物细胞中的大部分DNA被限制在细胞核中，而所有其他细胞器DNA都被限制在细胞质中确定的细胞区室内。因此，DNA出现在细胞质的可溶性相（soluble phase）被先天免疫系统解释为细胞内病原体---通常是细菌或病毒---存在的信号，尽管肿瘤细胞和衰老细胞也可以将细胞核DNA或线粒体DNA释放到细胞质中。错位的DNA---无论是来自细胞核、线粒体还是细胞外的DNA---都会引起强烈的免疫反应，这种反应是由cGAS酶启动的。长期以来，科学家们一直认为cGAS本身只定位在细胞质中。
然而，近期的研究已表明，这种蛋白实际上优先存在于细胞核中。这一发现自然而然地提出了一个问题：是什么阻止了cGAS与细胞核DNA结合并引发自身免疫反应。如今，在这项新的研究中，由Karl-Peter Hopfner教授领导的慕尼黑大学基因中心的一个科学家团队与Veit Hornung教授及其同事们合作，揭示了cGAS与细胞核中染色体DNA相互作用的性质，并解释了为什么这种相互作用不能激活先天免疫系统。
cGAS与细胞核DNA结合后，会合成一种触发细胞内信号级联反应的信使分子，从而导致介导炎症反应的蛋白产生。这个过程对于消除感染性病原体是必不可少的。然而，它也与自身免疫疾病的产生有关，其中的一些疾病实际上涉及针对细胞自身DNA的抗体的产生。因此，cGAS存在于细胞核中的事实似乎与先天免疫系统的保护功能不一致，这是因为细胞核中的这种酶本身的激活会导致针对细胞核DNA的自身免疫反应。Hopfner说，“奇怪的是，最近的数据实际上表明，cGAS与在细胞核中发现的DNA-蛋白复合物---即所谓的染色质---的紧密结合对于预防基于DNA的自身免疫至关重要。”
在染色质复合物中，DNA被包裹在由称为核心组蛋白（core histone）的蛋白组成的盘状颗粒上。由此产生的“核小体”由与核心组蛋白没有直接关联的“接头DNA（linker DNA）”连接在一起。通过低温电镜，Hopfner及其同事们能够证实cGAS仅与染色质的蛋白成分结合，而不与DNA本身相互作用。论文共同第一作者、慕尼黑大学的Carina de Oliveira Mann说，“这是一个很大的惊喜。此外，它的结合模式确保了cGAS的DNA识别位点被阻断。因此，即使在基因激活过程中，它附近的DNA可以接近其他蛋白，这种酶也会在细胞核中失去活性。矛盾的是，这提示着，通过将这种酶困于非活性状态，染色质实际上是cGAS的储存库。”
事实上，cGAS在染色质中包裹不那么紧密的区域内被最有效地抑制，大多数基因都位于这些区域。Hopfner说，“这可能解释为什么cGAS在细胞质中被称为微核（micronuclei）的东西激活，在那里染色质被认为是紧密包裹的。”微核由受到核膜包围的染色体片段组成。它们是快速生长的肿瘤细胞中染色体分离错误或电离辐射造成的DNA损伤的产物。
Hopfner说，“我们的研究代表着我们对cGAS如何与染色质相互作用的理解向前迈出了重要的一步。这将帮助我们阐明这种酶在癌症和自身免疫疾病的背景下引发的炎症反应。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Sebastian Michalski et al. Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2748-0.
2.How cGAS enzyme is kept bottled up
https://phys.org/news/2020-09-cgas-enzyme-bottled.html
cGAS(红色)与核小体组蛋白(蓝色)结合在一起时的低温电镜结构，图片来自Karl-Peter Hopfner。
高等生物细胞中的大部分DNA被限制在细胞核中，而所有其他细胞器DNA都被限制在细胞质中确定的细胞区室内。因此，DNA出现在细胞质的可溶性相（soluble phase）被先天免疫系统解释为细胞内病原体---通常是细菌或病毒---存在的信号，尽管肿瘤细胞和衰老细胞也可以将细胞核DNA或线粒体DNA释放到细胞质中。错位的DNA---无论是来自细胞核、线粒体还是细胞外的DNA---都会引起强烈的免疫反应，这种反应是由cGAS酶启动的。长期以来，科学家们一直认为cGAS本身只定位在细胞质中。
然而，近期的研究已表明，这种蛋白实际上优先存在于细胞核中。这一发现自然而然地提出了一个问题：是什么阻止了cGAS与细胞核DNA结合并引发自身免疫反应。如今，在这项新的研究中，由Karl-Peter Hopfner教授领导的慕尼黑大学基因中心的一个科学家团队与Veit Hornung教授及其同事们合作，揭示了cGAS与细胞核中染色体DNA相互作用的性质，并解释了为什么这种相互作用不能激活先天免疫系统。
cGAS与细胞核DNA结合后，会合成一种触发细胞内信号级联反应的信使分子，从而导致介导炎症反应的蛋白产生。这个过程对于消除感染性病原体是必不可少的。然而，它也与自身免疫疾病的产生有关，其中的一些疾病实际上涉及针对细胞自身DNA的抗体的产生。因此，cGAS存在于细胞核中的事实似乎与先天免疫系统的保护功能不一致，这是因为细胞核中的这种酶本身的激活会导致针对细胞核DNA的自身免疫反应。Hopfner说，“奇怪的是，最近的数据实际上表明，cGAS与在细胞核中发现的DNA-蛋白复合物---即所谓的染色质---的紧密结合对于预防基于DNA的自身免疫至关重要。”
在染色质复合物中，DNA被包裹在由称为核心组蛋白（core histone）的蛋白组成的盘状颗粒上。由此产生的“核小体”由与核心组蛋白没有直接关联的“接头DNA（linker DNA）”连接在一起。通过低温电镜，Hopfner及其同事们能够证实cGAS仅与染色质的蛋白成分结合，而不与DNA本身相互作用。论文共同第一作者、慕尼黑大学的Carina de Oliveira Mann说，“这是一个很大的惊喜。此外，它的结合模式确保了cGAS的DNA识别位点被阻断。因此，即使在基因激活过程中，它附近的DNA可以接近其他蛋白，这种酶也会在细胞核中失去活性。矛盾的是，这提示着，通过将这种酶困于非活性状态，染色质实际上是cGAS的储存库。”
事实上，cGAS在染色质中包裹不那么紧密的区域内被最有效地抑制，大多数基因都位于这些区域。Hopfner说，“这可能解释为什么cGAS在细胞质中被称为微核（micronuclei）的东西激活，在那里染色质被认为是紧密包裹的。”微核由受到核膜包围的染色体片段组成。它们是快速生长的肿瘤细胞中染色体分离错误或电离辐射造成的DNA损伤的产物。
Hopfner说，“我们的研究代表着我们对cGAS如何与染色质相互作用的理解向前迈出了重要的一步。这将帮助我们阐明这种酶在癌症和自身免疫疾病的背景下引发的炎症反应。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Sebastian Michalski et al. Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2748-0.
2.How cGAS enzyme is kept bottled up
https://phys.org/news/2020-09-cgas-enzyme-bottled.html
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