细胞凋亡+检查点抑制！亚盛医药与默沙东合作开发MDM2-p53抑制剂APG-115/Keytruda治疗实体瘤！

来源：本站原创 2020-07-06 17:47

APG-115以高亲和力结合MDM2，阻断MDM2与p53的相互作用，恢复p53的抑癌功能。

2020年07月06日讯 /生物谷BIOON/ --亚盛医药（Ascentage Pharma）是一家立足中国、面向全球的处于临床阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物。近日，该公司宣布，与默沙东（Merck & Co）达成了一项临床合作，评估其MDM2-p53抑制剂APG-115与默沙东抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合用药方案，治疗晚期实体瘤患者。

根据协议，亚盛医药将赞助一项开放标签、多中心、Ib/II期研究（NCT03611868），评估APG-115与Keytruda联合治疗多种实体瘤的疗效和安全性，例如：非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、尿路上皮癌、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST），以及对抗PD-1/PD-L1疗法治疗耐药或复发、或没有接受过这类药物治疗的ATM突变/p53野生型肿瘤。该研究的II期部分已经启动，预计将在美国多个临床中心入组80例患者。亚盛医药和默沙东将通过一个联合开发委员会来共享关于该研究的信息。

所有人类癌症的本质是损害p53的抑癌功能。在大约一半的人类癌症中，编码p53蛋白的基因TP53发生突变或缺失，这使p53的抑癌功能失活。在剩余的50%癌症中，p53保持野生型状态。但是，MDM2蛋白通过制剂的蛋白-蛋白相互作用有效地抑制其p53功能。通过抑制p53与MDM2的相互作用来恢复p53的抑癌功能，是一种很有前途的肿瘤治疗策略。

APG-115是一种口服生物可利用的、高度选择性的小分子MDM2-p53抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力（IC50和Ki值分别为3.8nM和1nM），可通过阻断MDM2-p53相互作用，恢复p53的抑癌功能。APG-115以p53依赖的方式诱导细胞周期阻滞和凋亡。

临床前研究还表明，APG-115可促进T细胞产生促炎性细胞因子、增强CD4+T细胞的活化、增加多种肿瘤细胞PD-L1的表达。APG-115与PD-1抑制剂联合用药后，在多种肿瘤模型中显示出增强的抗肿瘤活性。最近在ASCO2020年会上发布了该试验Ib期的结果，证实APG-115与Keytruda联合用药具有良好的耐受性，并且在数种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用。

数据显示，18例可评估患者中，1例获得长达20个月的完全缓解（CR）、2例获得长达8-9个月的部分缓解（PR）、7例获得1.5-7个月的疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为16.7%、疾病控制率（DCR）为55.5%。此外，药代动力学（PK）分析显示，在50-200mg剂量范围内，APG-115的AUC和Cmax随剂量增加而增加，APG-115与Keytruda联合用药没有影响APG-115的PK参数。

亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士表示：“我们很高兴与全球医疗行业的领导者默沙东达成临床合作。APG-115是亚盛医药细胞凋亡靶向药物管线中的关键候选药物，在治疗晚期实体瘤方面具有巨大潜力。基于前景看好的Ib期试验数据，我们期待着与默沙东密切合作，进一步研究APG-115与Keytruda联合用药，为晚期实体瘤患者提供更有效的治疗选择。”