Nature：重大进展！除了治疗癌症之外，CAR-T细胞还有望用于治疗心脏病
来源：本站原创 2019-09-13 17:56
2019年9月13日讯/生物谷BIOON/---CAR-T细胞疗法是一种快速出现的免疫疗法，使用患者自身的T细胞来治疗某些类型的癌症。它也可能是另一种危及生命的疾病---心脏病---的可行治疗选择。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员使用经过基因修饰的T细胞来靶向和移除促进心肌纤维化（cardiac fibrosis）---一种在大多数心脏病类型中发现的导致心脏僵硬和心
2019年9月13日讯/生物谷BIOON/---CAR-T细胞疗法是一种快速出现的免疫疗法，使用患者自身的T细胞来治疗某些类型的癌症。它也可能是另一种危及生命的疾病---心脏病---的可行治疗选择。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员使用经过基因修饰的T细胞来靶向和移除促进心肌纤维化（cardiac fibrosis）---一种在大多数心脏病类型中发现的导致心脏僵硬和心脏功能下降的瘢痕形成过程---产生的活化成纤维细胞（activated fibroblast）。他们发现在由高血压引起心脏病的小鼠中，这种细胞疗法显著降低心肌纤维化并恢复心脏功能。相关研究结果于2019年9月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells”。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院执行副院长Jonathan A. Epstein博士说，“利用患者自身的细胞来对抗癌症的能力一直是过去十年最有前景的研究突破之一，我们很高兴能找到利用这种相同的技术治疗其他常见疾病的方法。虽然在我们将这种方法引入临床环境之前还需开展更多的研究，但是这标志着我们在治疗---潜在地逆转---一种加快心力衰竭进展的病症的研究工作中迈出重要一步。”
心脏病是美国的主要死亡原因，过度的心肌纤维化是许多类型心脏病进展的一个重要因素。它是在慢性炎症或心肌损伤后发生的，这时心脏成纤维细胞---在心肌结构中发挥重要作用的细胞---被活化并开始通过胞外基质沉积重塑心肌。之前的研究已表明移除活化的心脏成纤维细胞可以降低心脏僵硬，从而使心室更容易松弛。然而，还没有直接靶向过度纤维化的疗法，而且很少有干预措施在心肌顺应性受损的患者中显示出改善心脏功能和结果的能力。
CAR-T细胞疗法涉及对患者自身的T细胞进行基因修饰以对抗疾病，主要用于治疗血癌，包括淋巴瘤和白血病。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院艾布拉姆森癌症中心开发出了世界上第一个获批的CAR-T细胞疗法，即Kymriah。在近期癌症治疗取得突破的推动下，科学家们试图确定使用CAR-T细胞疗法靶向攻击导致心肌纤维化的活化心脏成纤维细胞的可行性。
作为第一步，这些研究人员使用可以在心脏成纤维细胞上表达人工抗原（OVA）的小鼠来发起作为概念验证的遗传实验。用试剂对这些小鼠进行处理以模拟高血压性心脏病（hypertensive heart disease），这种疾病与左心室肥大、收缩和舒张功能障碍以及广泛的心肌纤维化有关。为了选择性地靶向表达OVA蛋白的心脏成纤维细胞，他们用表达针对OVA肽的同源T细胞受体的经过基因改造的CD8+ T细胞治疗了一组小鼠。在第四周的时候，这些经过基因改造的CD8+ T细胞治疗的小鼠具有显著较少的心肌纤维化，而对照组中的小鼠仍然具有广泛的心肌纤维化。
在确定了这种方法的可行性后，这些研究人员试图找出一种由活化心脏成纤维细胞特异性表达的蛋白，这样他们就能够让经过基因修饰的T细胞识别并攻击表达这种蛋白的活化心脏成纤维细胞。通过使用RNA序列数据库，他们分析了心脏病患者的基因表达数据，并确定了一种蛋白靶标：成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP），它是一种细胞表面糖蛋白。他们随后在一周和两周的时候将经过基因改造的FAP CAR-T细胞转移到小鼠体内，旨在靶向和清除表达FAP的心脏成纤维细胞。在一个月内，他们发现在经过基因改造的FAP CAR-T细胞治疗的小鼠中，心肌纤维化显著减少，舒张和收缩功能得到改善。
这些研究人员指出，还需开展进一步的研究来确认FAP是最佳的治疗靶标，并确保最大限度地降低安全风险。
论文第一作者、Epstein实验室成员Haig Aghajanian博士说，“我们已知道通过使用经过基因改造的T细胞治疗某些癌症取得了巨大进展。我们的研究结果表明，除了可用于治疗癌症之外，这种方法还可能是一种治疗心脏病的有效方法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Haig Aghajanian et al. Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1546-z.
2. CAR T-Cell Therapy May Be Harnessed to Treat Heart Disease https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/september/car-t-cell-therapy-may-be-harnessed-to-treat-heart-disease
来自健康供者免疫系统的人T细胞的扫描电镜图，图片来自NIAID。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院执行副院长Jonathan A. Epstein博士说，“利用患者自身的细胞来对抗癌症的能力一直是过去十年最有前景的研究突破之一，我们很高兴能找到利用这种相同的技术治疗其他常见疾病的方法。虽然在我们将这种方法引入临床环境之前还需开展更多的研究，但是这标志着我们在治疗---潜在地逆转---一种加快心力衰竭进展的病症的研究工作中迈出重要一步。”
心脏病是美国的主要死亡原因，过度的心肌纤维化是许多类型心脏病进展的一个重要因素。它是在慢性炎症或心肌损伤后发生的，这时心脏成纤维细胞---在心肌结构中发挥重要作用的细胞---被活化并开始通过胞外基质沉积重塑心肌。之前的研究已表明移除活化的心脏成纤维细胞可以降低心脏僵硬，从而使心室更容易松弛。然而，还没有直接靶向过度纤维化的疗法，而且很少有干预措施在心肌顺应性受损的患者中显示出改善心脏功能和结果的能力。
CAR-T细胞疗法涉及对患者自身的T细胞进行基因修饰以对抗疾病，主要用于治疗血癌，包括淋巴瘤和白血病。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院艾布拉姆森癌症中心开发出了世界上第一个获批的CAR-T细胞疗法，即Kymriah。在近期癌症治疗取得突破的推动下，科学家们试图确定使用CAR-T细胞疗法靶向攻击导致心肌纤维化的活化心脏成纤维细胞的可行性。
作为第一步，这些研究人员使用可以在心脏成纤维细胞上表达人工抗原（OVA）的小鼠来发起作为概念验证的遗传实验。用试剂对这些小鼠进行处理以模拟高血压性心脏病（hypertensive heart disease），这种疾病与左心室肥大、收缩和舒张功能障碍以及广泛的心肌纤维化有关。为了选择性地靶向表达OVA蛋白的心脏成纤维细胞，他们用表达针对OVA肽的同源T细胞受体的经过基因改造的CD8+ T细胞治疗了一组小鼠。在第四周的时候，这些经过基因改造的CD8+ T细胞治疗的小鼠具有显著较少的心肌纤维化，而对照组中的小鼠仍然具有广泛的心肌纤维化。
在确定了这种方法的可行性后，这些研究人员试图找出一种由活化心脏成纤维细胞特异性表达的蛋白，这样他们就能够让经过基因修饰的T细胞识别并攻击表达这种蛋白的活化心脏成纤维细胞。通过使用RNA序列数据库，他们分析了心脏病患者的基因表达数据，并确定了一种蛋白靶标：成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP），它是一种细胞表面糖蛋白。他们随后在一周和两周的时候将经过基因改造的FAP CAR-T细胞转移到小鼠体内，旨在靶向和清除表达FAP的心脏成纤维细胞。在一个月内，他们发现在经过基因改造的FAP CAR-T细胞治疗的小鼠中，心肌纤维化显著减少，舒张和收缩功能得到改善。
这些研究人员指出，还需开展进一步的研究来确认FAP是最佳的治疗靶标，并确保最大限度地降低安全风险。
论文第一作者、Epstein实验室成员Haig Aghajanian博士说，“我们已知道通过使用经过基因改造的T细胞治疗某些癌症取得了巨大进展。我们的研究结果表明，除了可用于治疗癌症之外，这种方法还可能是一种治疗心脏病的有效方法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Haig Aghajanian et al. Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1546-z.
2. CAR T-Cell Therapy May Be Harnessed to Treat Heart Disease https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/september/car-t-cell-therapy-may-be-harnessed-to-treat-heart-disease
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