Cell：揭示细胞因子风暴阻止新冠肺炎患者产生持久的免疫反应
来源：本站原创 2020-08-24 22:01
2020年8月24日讯/生物谷BIOON/---大量细胞因子的释放会导致COVID-19的一些最严重症状。当大量的免疫细胞释放细胞因子时，这会增加炎症，并形成一个反馈循环，从而使得更多的免疫细胞受到激活，这种现象有时也被称为细胞因子风暴（cytokine storm）。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和拉根研究所等研究机构的研究人员指出一些细胞因子在
2020年8月24日讯/生物谷BIOON/---大量细胞因子的释放会导致COVID-19的一些最严重症状。当大量的免疫细胞释放细胞因子时，这会增加炎症，并形成一个反馈循环，从而使得更多的免疫细胞受到激活，这种现象有时也被称为细胞因子风暴（cytokine storm）。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和拉根研究所等研究机构的研究人员指出一些细胞因子在高水平时也可能阻止受感染的人产生长期免疫力，这是因为观察到感染者很少制造产生持久免疫反应所需的B细胞类型。相关研究结果于2020年8月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Loss of Bcl-6-expressing T follicular helper cells and germinal centers in COVID-19”。
论文共同通讯作者、拉根研究所的Shiv Pillai教授说，“我们已经看到很多研究已表明对COVID-19的免疫力是不持久的，这是因为抗体会随着时间的推移而下降。这项研究提供了一种解释这种较低质量的免疫反应的机制。”
这些作者着重关注生发中心（germinal center）---位于淋巴结和脾脏内的区域，在那里，B细胞，即产生抗体的免疫细胞，发生分化。分化和抗体基因变化是建立针对传染性病原体的免疫力所必需的。
生发中心是在感染或接种疫苗期间在淋巴结和脾脏内形成的结构。在这些结构中，B细胞，即产生抗体的免疫细胞，成熟后成为长寿的“记忆”细胞。这个过程，加上抗体基因的可控突变，使得免疫系统能够筛选B细胞并使得它们永生化，这就让它们对特定病原体产生最好的抗体。这就形成了对病原体的终身“记忆”，当身体再次遭受感染时，就能够快速有效地识别和攻击病原体。如果没有生发中心，就没有足够的B细胞能够产生高质量的抗体反应，以产生长期的免疫力。为了形成生发中心，B细胞依赖于另一种称为辅助性T细胞的特殊类型免疫细胞的重要支持。这些作者发现在COVID-19患者中，这种特殊类型的辅助性T细胞并没有产生，因此B细胞没有得到正确的帮助。他们并没有在急性危重COVID-19患者中发现生发中心。
论文共同通讯作者、布莱根妇女医院的Robert Padera教授说，“当我们观察死于COVID-19的患者---包括一些在得病后不久就死亡的患者---的淋巴结和脾脏时，我们看到这些生发中心结构还没有形成。我们决定确定为什么会出现这种情况。”
鉴于这种疾病是如此之新，在这些作者开始研究时，还没有用于研究COVID-19感染的动物模型。他们从以前的涉及其他感染的小鼠模型研究中获得了启示，在这些小鼠模型---一种疟疾小鼠模型和一种生发中心发生丢失的细菌感染小鼠模型---中，它们遭受的感染会诱发细胞因子风暴。
在患有重症COVID-19的患者中，释放的最丰富的细胞因子之一是TNF。在感染的小鼠中，TNF似乎阻止了生发中心的形成。在之前的细胞因子风暴模型中，当给小鼠注射阻断TNF的抗体或剔除TNF基因时，生发中心能够形成。当这些作者研究死于COVID-19的患者的淋巴结时，他们发现这些器官中的TNF水平很高。这使他们得出结论，TNF可能也在阻止COVID-19患者的生发中心形成。
Pillai说，“有研究表明这种生发中心的缺乏发生在SARS感染中。我们甚至认为这种现象发生在一些埃博拉病毒感染患者中，因此这对我们来说并不奇怪。”
这些作者还研究了处于COVID-19不同阶段的活动性感染者的血液和淋巴组织。他们发现，虽然生发中心没有形成，但B细胞仍然被激活并出现在血液中，这将使得这些患者产生一些中和抗体。Padera说，“存在免疫反应，只是并不是来自生发中心。”
Pillai补充道，“如果没有生发中心，就没有对抗原的长期记忆。”他指出，对引起感冒的其他冠状病毒的研究表明，有人可以在同一年内感染同一冠状病毒三四次。
这些作者说，尽管他们取得了这些研究结果，但是他们仍然认为可以开发成功的COVID-19疫苗，这是因为它不应当导致高水平的细胞因子释放。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Naoki Kaneko et al. Loss of Bcl-6-expressing T follicular helper cells and germinal centers in COVID-19. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.025.
2.COVID-19 cytokine storms may prevent a durable immune response
https://medicalxpress.com/news/2020-08-covid-cytokine-storms-durable-immune.html
3.COVID-19 patients who experience cytokine storms may make few memory B cells
https://medicalxpress.com/news/2020-08-covid-patients-cytokine-storms-memory.html
图片来自CC0 Public Domain。
论文共同通讯作者、拉根研究所的Shiv Pillai教授说，“我们已经看到很多研究已表明对COVID-19的免疫力是不持久的，这是因为抗体会随着时间的推移而下降。这项研究提供了一种解释这种较低质量的免疫反应的机制。”
这些作者着重关注生发中心（germinal center）---位于淋巴结和脾脏内的区域，在那里，B细胞，即产生抗体的免疫细胞，发生分化。分化和抗体基因变化是建立针对传染性病原体的免疫力所必需的。
生发中心是在感染或接种疫苗期间在淋巴结和脾脏内形成的结构。在这些结构中，B细胞，即产生抗体的免疫细胞，成熟后成为长寿的“记忆”细胞。这个过程，加上抗体基因的可控突变，使得免疫系统能够筛选B细胞并使得它们永生化，这就让它们对特定病原体产生最好的抗体。这就形成了对病原体的终身“记忆”，当身体再次遭受感染时，就能够快速有效地识别和攻击病原体。如果没有生发中心，就没有足够的B细胞能够产生高质量的抗体反应，以产生长期的免疫力。为了形成生发中心，B细胞依赖于另一种称为辅助性T细胞的特殊类型免疫细胞的重要支持。这些作者发现在COVID-19患者中，这种特殊类型的辅助性T细胞并没有产生，因此B细胞没有得到正确的帮助。他们并没有在急性危重COVID-19患者中发现生发中心。
论文共同通讯作者、布莱根妇女医院的Robert Padera教授说，“当我们观察死于COVID-19的患者---包括一些在得病后不久就死亡的患者---的淋巴结和脾脏时，我们看到这些生发中心结构还没有形成。我们决定确定为什么会出现这种情况。”
鉴于这种疾病是如此之新，在这些作者开始研究时，还没有用于研究COVID-19感染的动物模型。他们从以前的涉及其他感染的小鼠模型研究中获得了启示，在这些小鼠模型---一种疟疾小鼠模型和一种生发中心发生丢失的细菌感染小鼠模型---中，它们遭受的感染会诱发细胞因子风暴。
在患有重症COVID-19的患者中，释放的最丰富的细胞因子之一是TNF。在感染的小鼠中，TNF似乎阻止了生发中心的形成。在之前的细胞因子风暴模型中，当给小鼠注射阻断TNF的抗体或剔除TNF基因时，生发中心能够形成。当这些作者研究死于COVID-19的患者的淋巴结时，他们发现这些器官中的TNF水平很高。这使他们得出结论，TNF可能也在阻止COVID-19患者的生发中心形成。
Pillai说，“有研究表明这种生发中心的缺乏发生在SARS感染中。我们甚至认为这种现象发生在一些埃博拉病毒感染患者中，因此这对我们来说并不奇怪。”
这些作者还研究了处于COVID-19不同阶段的活动性感染者的血液和淋巴组织。他们发现，虽然生发中心没有形成，但B细胞仍然被激活并出现在血液中，这将使得这些患者产生一些中和抗体。Padera说，“存在免疫反应，只是并不是来自生发中心。”
Pillai补充道，“如果没有生发中心，就没有对抗原的长期记忆。”他指出，对引起感冒的其他冠状病毒的研究表明，有人可以在同一年内感染同一冠状病毒三四次。
这些作者说，尽管他们取得了这些研究结果，但是他们仍然认为可以开发成功的COVID-19疫苗，这是因为它不应当导致高水平的细胞因子释放。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Naoki Kaneko et al. Loss of Bcl-6-expressing T follicular helper cells and germinal centers in COVID-19. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.025.
2.COVID-19 cytokine storms may prevent a durable immune response
https://medicalxpress.com/news/2020-08-covid-cytokine-storms-durable-immune.html
3.COVID-19 patients who experience cytokine storms may make few memory B cells
https://medicalxpress.com/news/2020-08-covid-patients-cytokine-storms-memory.html
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