Cell：阻断特殊蛋白的功能或有望增强免疫疗法的效力来增强清除耐药性癌细胞的能力

2020年8月13日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫疗法能通过刺激患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而就能使得部分癌症患者的疾病快速完全缓解，这种疗法在癌症患者的治疗上带来了革命性的变革，但实际上其仅能对不到四分之一的患者发挥治疗作用，因为肿瘤非常狡猾，其能有效躲避宿主免疫系统的攻击，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，阻断名为TREM2蛋白的功能或能增强标准免疫疗法药物的治疗效应，从而就有望完全消除肿瘤；相关研究结果或有望为更多癌症患者提供一种释放免疫疗法力量的潜在新方法。

图片来源：William Vermi/Martina Molgora

研究者Marco Colonna说道，从本质上来讲我们发现了一种能增强肿瘤免疫疗法的新工具，抵御TREM2蛋白的抗体单独使用时能降低特定肿瘤的生长，但当其与免疫疗法药物相结合时我们就能看到肿瘤的完全排斥反应，目前已经有一些抗TREM2的抗体已经进入临床试验用于其它疾病的治疗，因此研究人员还必须对动物模型进行相关研究来证实这些结果，如果的确能发挥作用的话，后期研究者将会进一步进行临床试验，因为目前有一些抗体是可用的。

T细胞能够检测并破坏肿瘤细胞，为了能够存活，肿瘤会在其内部和周围创建一种抑制性的免疫微环境从而抑制免疫T细胞的活性，一种名为检查点抑制剂的免疫疗法就能让T细胞从休眠状态下苏醒以便能够有效攻击肿瘤，但如果肿瘤微环境一直处于免疫抑制性，那么单独使用检查点抑制剂或许并不足以清除肿瘤。长期以来，研究者Colonna一直在阿尔兹海默病的背景下研究TREM2蛋白的功能，阿尔兹海默病的发生往往与大脑中表现不佳的免疫系统有关，如今研究人员意识到，相同类型的免疫细胞—巨噬细胞或许在肿瘤中也存在，而在肿瘤中其会产生TREM2蛋白并能促进一直T细胞活性的微环境的产生。

当研究者在机体中寻找TREM2蛋白所处的位点时，他们发现，TREM2蛋白往往会在肿瘤内部高水平表达，而在肿瘤外部则不然，因此TREM2或许能作为一种理想的靶点，因为如果靶向作用TREM2的话，实际上对肿瘤周围的健康组织影响很小。这项研究中，研究人员想通过研究确定是否抑制TREM2的功能就能减少免疫抑制作用并增强T细胞的肿瘤杀伤效力。文章中，研究人员将癌细胞注射到小鼠体内诱导肉瘤的发生，随后将小鼠分为四组，在第一组中，小鼠接受阻断TREM2的抗体；在第二组中，小鼠接受检查点抑制剂疗法；在第三组中，小鼠接受抗体和抑制剂疗法组合；第四组则为安慰剂治疗组；在仅接受安慰剂治疗的小鼠中，其机体的肉瘤会稳步增长，而在接受TREM2抗体或仅检查点抑制剂的小鼠中，肿瘤的生长速度减缓了，甚至有些小鼠机体的肿瘤完全消失了，接受组合性疗法的小鼠完全会排斥肿瘤，随后研究人员利用结直肠癌细胞系重复实验得到了相似的结果。

研究者分析了仅使用TREM2抗体治疗的小鼠机体肿瘤中的免疫细胞，结果发现，抑制性的巨噬细胞会大量缺失，而且T细胞水平较高且比较活跃，这就提示，阻断TREM2的功能或许能有效促进机体的抗肿瘤T细胞活性。深入研究后，研究者在多种类型的癌症中都发现了携带TREM2的巨噬细胞，为了评估TREM2的表达和患者临床治疗结局之间的关联，研究者转向利用癌症基因组图谱计划中的相关数据进行分析，结果发现，在结直肠癌和乳腺癌中，高水平的TREM2与患者较短的存活时间直接相关。

随后研究者将对TREM2的研究扩展到了其它类型的癌症中来观察是否TREM2抑制剂能作为治疗一系列癌症的潜在疗法；研究者Molgora说道，TREM2在超过200种癌症和不同癌症亚型中进行表达，但我们仅在结肠癌、肉瘤和乳腺癌小鼠模型中进行过分析，因此后期还需要在其它癌症模型中进行相关检测，此外研究者还创建了一种携带人类TREM2版本的小鼠模型。下一步研究人员将会利用人类抗体在动物模型中进行检测，如果成功的话，未来研究人员将会继续进行临床试验。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Martina Molgora, Ekaterina Esaulova, William Vermi, et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy, Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.07.013