Cell：小胶质细胞通过吞噬胞外基质为新的突触形成让出空间
来源：本站原创 2020-07-12 07:12
2020年7月12日讯/生物谷BIOON/---为了制造新的记忆，我们的脑细胞首先必须找到彼此。从神经元长长的有分支的触角末端伸出的小突起将这些神经元连接在一起，这样它们就可以交谈。这些细胞聊天的端口被称为突触，在整个大脑中发现了数万亿个突触，这让我们能够呈现新的知识。但是，科学家们仍在了解这些连接如何对新的经验和信息作出反应。如今，在一项新的研究中，来自美
2020年7月12日讯/生物谷BIOON/---为了制造新的记忆，我们的脑细胞首先必须找到彼此。从神经元长长的有分支的触角末端伸出的小突起将这些神经元连接在一起，这样它们就可以交谈。这些细胞聊天的端口被称为突触，在整个大脑中发现了数万亿个突触，这让我们能够呈现新的知识。但是，科学家们仍在了解这些连接如何对新的经历和信息作出反应。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员令人吃惊地发现了一种大脑免疫细胞帮助解决问题的新方法。相关研究结果于2020年7月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Microglial Remodeling of the Extracellular Matrix Promotes Synapse Plasticity”。
近年来，科学家们已发现，大脑中专门的免疫细胞，即所谓的小胶质细胞，可以帮助去除神经元之间不必要的连接，可能是通过吞噬突触并将其分解来实现的。但是，这项新的研究发现，小胶质细胞也可以做相反的事情---通过吞噬细胞间密集的蛋白网状结构，为新的突触形成让路，这样神经元就有空间来找到彼此。这些研究人员说，继续研究小胶质细胞的这种新作用，最终可能会在某些记忆障碍中找到新的治疗靶标。
神经元生活在由蛋白和其他分子组成的凝胶状网结构中，从而有助于维持大脑的三维结构。这种支架统称为胞外基质（ECM），长期以来一直在神经科学中被忽视。几十年来，科学家们专注于神经元，以及最近专注于支持神经元的细胞，他们在很大程度上认为胞外基质并不重要。
但是，神经生物学家开始意识到，占大脑20%左右的胞外基质实际上在学习和记忆等重要过程中发挥着作用。比如，在大脑发育的某个阶段，固化的胞外基质似乎给婴儿新神经元连接的快速周转速度踩了刹车，似乎将大脑的优先处理任务从极快适应周围的新世界，转移到了对知识的更稳定维护。科学家们还想知道，在晚年时胞外基质的僵化是否可能会在某种程度上应对衰老带来的记忆挑战。
论文第一作者、加州大学旧金山分校生物医学科学研究生Phi Nguyen说，“胞外基质一直都在。但是，它肯定一直没有得到充分的研究。”
Nguyen和他的导师、加州大学旧金山分校精神病学与行为科学系副教授Anna Molofsky博士，在实验中取得意想不到的结果时，第一次意识到胞外基质对他们在海马体方面的研究很重要，其中海马体是一种对学习和记忆至关重要的大脑结构。鉴于了解到小胶质细胞会吞噬掉过时的突触，他们预计破坏小胶质细胞的功能会导致海马体中突触的数量上升。事实刚好相反，突触数量下降了。在他们认为会在小胶质细胞的“肚子”里发现突触被分解的碎片的地方，他们却发现了胞外基质的碎片。
Molofsky说，“在这种情况下，小胶质细胞吞噬的东西与我们预期的不同。它们在吞噬突触周围的空间，清除障碍物以帮助新的突触形成。”
这项研究发现，在开始行动之前，小胶质细胞会等待来自神经元的信号，即一种名为IL-33的免疫分子，这种信号的到来就表明是时候形成新的突触了。当这些研究人员使用遗传工具阻断这一信号时，小胶质细胞未能履行它们的吞噬胞外基质的职责，这就导致小鼠大脑中神经元之间的新连接减少，并使得小鼠在一段时间内难以记住某些细节。当他们增加IL-33信号水平时，新的突触数量就会增加。在年老的小鼠中，大脑老化已经减缓了新连接的形成，增加IL-33水平有助于将新突触的数量推向更年轻的水平。
根据论文共同作者、加州大学旧金山分校精神病学副教授Mazen Kheirbek博士的说法，这项研究可能对理解---也许有一天治疗---我们在阿尔茨海默病等与年龄有关的疾病中看到的记忆问题很重要。不过，这些研究结果可能对有时在焦虑相关疾病中看到的特定类型的情绪记忆问题也很重要。
为了确定IL-33的变化如何影响记忆，这些研究人员教会小鼠区分焦虑诱导盒子（小鼠在里面受到轻微的脚电击）和中性盒子。一个月后，正常小鼠在焦虑诱导盒子中通过待在原地不动（一种啮齿类动物甩开捕食者的反射）表达的恐惧远比在中性盒子中要多，它们在中性盒子里活动得更随意。但IL-33受到破坏的小鼠在任何一个盒子中都表达了高水平的恐惧，这表明它们已经失去了确定什么时候应该害怕和什么时候是安全的那种精确记忆。
Kheirbek将这种过度泛化的反应比作晚上在停车场被抢劫可能导致的那种创伤引起的恐惧。有些人可能会产生一种泛化的恐惧，使他们很难在任何时候进入任何停车场，而不能够将这种恐惧的记忆与新的、或许不那么可怕的经历分开。他说，“在很多焦虑症中，特别是在创伤后应激障碍（PTSD）中，都可以观察到这种非常精确的情感记忆能力的缺陷。这是一种过度泛化的恐惧，真地会干扰你的生活。”
就Molofsky而言，偶然发现这一意外的结果让她渴望了解更多关于胞外基质的信息，以及它如何塑造我们学习的方式。她的实验室如今正在致力于识别新的、特征不明显的胞外基质碎片，以寻找尚未记录的它与大脑中的神经元和小胶质细胞相互作用的方式。
Molofsky说，“我迷恋上了胞外基质。很多人没有意识到大脑不仅仅是由神经细胞组成的，还有保持大脑健康的细胞，甚至细胞之间的空间也充满了令人着迷的相互作用。我认为很多治疗大脑疾病的新方法都来自于记忆。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Phi T. Nguyen et al. Microglial Remodeling of the Extracellular Matrix Promotes Synapse Plasticity. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.050.
2.To let neurons talk, immune cells clear paths through brain's 'scaffolding'
https://medicalxpress.com/news/2020-07-neurons-immune-cells-paths-brain.html
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.050。
近年来，科学家们已发现，大脑中专门的免疫细胞，即所谓的小胶质细胞，可以帮助去除神经元之间不必要的连接，可能是通过吞噬突触并将其分解来实现的。但是，这项新的研究发现，小胶质细胞也可以做相反的事情---通过吞噬细胞间密集的蛋白网状结构，为新的突触形成让路，这样神经元就有空间来找到彼此。这些研究人员说，继续研究小胶质细胞的这种新作用，最终可能会在某些记忆障碍中找到新的治疗靶标。
神经元生活在由蛋白和其他分子组成的凝胶状网结构中，从而有助于维持大脑的三维结构。这种支架统称为胞外基质（ECM），长期以来一直在神经科学中被忽视。几十年来，科学家们专注于神经元，以及最近专注于支持神经元的细胞，他们在很大程度上认为胞外基质并不重要。
但是，神经生物学家开始意识到，占大脑20%左右的胞外基质实际上在学习和记忆等重要过程中发挥着作用。比如，在大脑发育的某个阶段，固化的胞外基质似乎给婴儿新神经元连接的快速周转速度踩了刹车，似乎将大脑的优先处理任务从极快适应周围的新世界，转移到了对知识的更稳定维护。科学家们还想知道，在晚年时胞外基质的僵化是否可能会在某种程度上应对衰老带来的记忆挑战。
论文第一作者、加州大学旧金山分校生物医学科学研究生Phi Nguyen说，“胞外基质一直都在。但是，它肯定一直没有得到充分的研究。”
Nguyen和他的导师、加州大学旧金山分校精神病学与行为科学系副教授Anna Molofsky博士，在实验中取得意想不到的结果时，第一次意识到胞外基质对他们在海马体方面的研究很重要，其中海马体是一种对学习和记忆至关重要的大脑结构。鉴于了解到小胶质细胞会吞噬掉过时的突触，他们预计破坏小胶质细胞的功能会导致海马体中突触的数量上升。事实刚好相反，突触数量下降了。在他们认为会在小胶质细胞的“肚子”里发现突触被分解的碎片的地方，他们却发现了胞外基质的碎片。
Molofsky说，“在这种情况下，小胶质细胞吞噬的东西与我们预期的不同。它们在吞噬突触周围的空间，清除障碍物以帮助新的突触形成。”
这项研究发现，在开始行动之前，小胶质细胞会等待来自神经元的信号，即一种名为IL-33的免疫分子，这种信号的到来就表明是时候形成新的突触了。当这些研究人员使用遗传工具阻断这一信号时，小胶质细胞未能履行它们的吞噬胞外基质的职责，这就导致小鼠大脑中神经元之间的新连接减少，并使得小鼠在一段时间内难以记住某些细节。当他们增加IL-33信号水平时，新的突触数量就会增加。在年老的小鼠中，大脑老化已经减缓了新连接的形成，增加IL-33水平有助于将新突触的数量推向更年轻的水平。
根据论文共同作者、加州大学旧金山分校精神病学副教授Mazen Kheirbek博士的说法，这项研究可能对理解---也许有一天治疗---我们在阿尔茨海默病等与年龄有关的疾病中看到的记忆问题很重要。不过，这些研究结果可能对有时在焦虑相关疾病中看到的特定类型的情绪记忆问题也很重要。
为了确定IL-33的变化如何影响记忆，这些研究人员教会小鼠区分焦虑诱导盒子（小鼠在里面受到轻微的脚电击）和中性盒子。一个月后，正常小鼠在焦虑诱导盒子中通过待在原地不动（一种啮齿类动物甩开捕食者的反射）表达的恐惧远比在中性盒子中要多，它们在中性盒子里活动得更随意。但IL-33受到破坏的小鼠在任何一个盒子中都表达了高水平的恐惧，这表明它们已经失去了确定什么时候应该害怕和什么时候是安全的那种精确记忆。
Kheirbek将这种过度泛化的反应比作晚上在停车场被抢劫可能导致的那种创伤引起的恐惧。有些人可能会产生一种泛化的恐惧，使他们很难在任何时候进入任何停车场，而不能够将这种恐惧的记忆与新的、或许不那么可怕的经历分开。他说，“在很多焦虑症中，特别是在创伤后应激障碍（PTSD）中，都可以观察到这种非常精确的情感记忆能力的缺陷。这是一种过度泛化的恐惧，真地会干扰你的生活。”
就Molofsky而言，偶然发现这一意外的结果让她渴望了解更多关于胞外基质的信息，以及它如何塑造我们学习的方式。她的实验室如今正在致力于识别新的、特征不明显的胞外基质碎片，以寻找尚未记录的它与大脑中的神经元和小胶质细胞相互作用的方式。
Molofsky说，“我迷恋上了胞外基质。很多人没有意识到大脑不仅仅是由神经细胞组成的，还有保持大脑健康的细胞，甚至细胞之间的空间也充满了令人着迷的相互作用。我认为很多治疗大脑疾病的新方法都来自于记忆。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Phi T. Nguyen et al. Microglial Remodeling of the Extracellular Matrix Promotes Synapse Plasticity. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.050.
2.To let neurons talk, immune cells clear paths through brain's 'scaffolding'
https://medicalxpress.com/news/2020-07-neurons-immune-cells-paths-brain.html
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