Cell：我国科学家揭示基孔肯雅病毒入侵宿主细胞机制
来源：本站原创 2019-05-20 23:42
2019年5月20日讯/生物谷BIOON/---致关节炎甲病毒（arthritogenic alphavirus），比如基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV），在全世界引起严重的让人虚弱的风湿性疾病，从而导致严重的发病率和经济成本。曾经一度局限于东半球的基孔肯雅病毒自从2013年在加勒比地区发现携带这种病毒的蚊子以来，已感染了美洲100多万人。大多数感染者会出现发烧和关节
2019年5月20日讯/生物谷BIOON/---致关节炎甲病毒（arthritogenic alphavirus），比如基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV），在全世界引起严重的让人虚弱的风湿性疾病，从而导致严重的发病率和经济成本。
曾经一度局限于东半球的基孔肯雅病毒自从2013年在加勒比地区发现携带这种病毒的蚊子以来，已感染了美洲100多万人。大多数感染者会出现发烧和关节疼痛，这些症状持续一周左右。但在多达一半的患者中，这种病毒可导致严重的持续数月或数年的关节炎。没有治疗方法可阻止短期的基孔肯雅病毒感染进展到慢性关节炎。
2018年，一个研究团队已鉴定出在关节中的细胞外表面上发现的蛋白Mxra8，是基孔肯雅病毒及其相关病毒入侵小鼠、人类和其他物种中细胞的分子把柄，即细胞表面蛋白Mxra8是基孔肯雅病毒及其相关病毒入侵宿主细胞的进入受体。
Mxra8的人类版本和小鼠版本存在79％的同源性，而且基孔肯雅病毒以相同的方式与这两个版本相互作用。病毒需要与这种蛋白结合才能引起疾病；在小鼠中，利用阻断抗体或诱饵受体阻止基孔肯雅病毒试图结合这种蛋白可减少关节炎的迹象。
在一项新的研究中，中国科学院北京生科院、微生物研究所高福（George F. Gao）课题组和中国科学院天津工业生物技术研究所、遗传与发育生物学研究所Feng Gao课题组解析出小鼠MXRA8、人MXRA8与基孔肯雅病毒E蛋白结合在一起时的晶体结构，以及人MXRA8和基孔肯雅病毒样颗粒的低温电镜结构。相关研究结果近期在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein”。
这些研究人员发现蛋白受体MXRA8拥有两个具有独特拓扑结构的Ig样结构域。这种受体结合到基孔肯雅病毒颗粒表面三聚体刺突蛋白的两个E蛋白单体之间的“峡谷（canyon）”中。在基孔肯雅病毒E蛋白和MXRA8之间的结合界面的原子细节揭示出MXRA8的这两个Ig样结构域和连接这两个结构域的铰链区参与与来自基孔肯雅病毒的E1-E2蛋白氨基酸残基之间的相互作用。此外，MXRA8的茎部区（stalk region）对基孔肯雅病毒入侵宿主细胞至关重要。
这些发现为开发针对这些致关节炎甲病毒的治疗对策提供了重要信息。它们有助于筛选实验药物，评估实验性疫苗产生的抗体是否有可能预防感染，并分析病毒中的突变是否会影响它们的毒力。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Hao Song et al. Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.008.
曾经一度局限于东半球的基孔肯雅病毒自从2013年在加勒比地区发现携带这种病毒的蚊子以来，已感染了美洲100多万人。大多数感染者会出现发烧和关节疼痛，这些症状持续一周左右。但在多达一半的患者中，这种病毒可导致严重的持续数月或数年的关节炎。没有治疗方法可阻止短期的基孔肯雅病毒感染进展到慢性关节炎。
2018年，一个研究团队已鉴定出在关节中的细胞外表面上发现的蛋白Mxra8，是基孔肯雅病毒及其相关病毒入侵小鼠、人类和其他物种中细胞的分子把柄，即细胞表面蛋白Mxra8是基孔肯雅病毒及其相关病毒入侵宿主细胞的进入受体。
Mxra8的人类版本和小鼠版本存在79％的同源性，而且基孔肯雅病毒以相同的方式与这两个版本相互作用。病毒需要与这种蛋白结合才能引起疾病；在小鼠中，利用阻断抗体或诱饵受体阻止基孔肯雅病毒试图结合这种蛋白可减少关节炎的迹象。
在一项新的研究中，中国科学院北京生科院、微生物研究所高福（George F. Gao）课题组和中国科学院天津工业生物技术研究所、遗传与发育生物学研究所Feng Gao课题组解析出小鼠MXRA8、人MXRA8与基孔肯雅病毒E蛋白结合在一起时的晶体结构，以及人MXRA8和基孔肯雅病毒样颗粒的低温电镜结构。相关研究结果近期在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.008。
这些研究人员发现蛋白受体MXRA8拥有两个具有独特拓扑结构的Ig样结构域。这种受体结合到基孔肯雅病毒颗粒表面三聚体刺突蛋白的两个E蛋白单体之间的“峡谷（canyon）”中。在基孔肯雅病毒E蛋白和MXRA8之间的结合界面的原子细节揭示出MXRA8的这两个Ig样结构域和连接这两个结构域的铰链区参与与来自基孔肯雅病毒的E1-E2蛋白氨基酸残基之间的相互作用。此外，MXRA8的茎部区（stalk region）对基孔肯雅病毒入侵宿主细胞至关重要。
这些发现为开发针对这些致关节炎甲病毒的治疗对策提供了重要信息。它们有助于筛选实验药物，评估实验性疫苗产生的抗体是否有可能预防感染，并分析病毒中的突变是否会影响它们的毒力。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Hao Song et al. Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.008.
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