PNAS：在人细胞中构建出一种强大的基于CRISPR/Cas9的双核CPU
来源：本站原创 2019-04-18 07:34
2019年4月18日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员将两个基于CRISPR-Cas9的核心处理器整合到人体细胞中，这代表了在构建强大的生物计算机方面迈出了重要的一步。相关研究结果发表在2019年4月9日的PNAS期刊上，论文标题为“A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program comp
2019年4月18日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员将两个基于CRISPR-Cas9的核心处理器整合到人体细胞中，这代表了在构建强大的生物计算机方面迈出了重要的一步。相关研究结果发表在2019年4月9日的PNAS期刊上，论文标题为“A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program complex logic computation in human cells”。论文通讯作者为苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系生物技术与生物工程教授Martin Fussenegger。
基于从数字世界借来的模型通过基因开关控制基因表达长期以来一直是合成生物学的主要目标之一。数字技术使用所谓的逻辑门来处理输入信号，产生电路，比如，仅当输入信号A和B同时存在时才产生输出信号C。
迄今为止，生物技术学家已经尝试在细胞中的蛋白编码基因开关的帮助下构建这样的数字电路。然而，这些数字电路有一些严重的缺点：它们不是非常灵活，只能接受简单的编程，并且一次仅能够处理一个输入信号，比如一种特定的代谢分子。因此，细胞中更复杂的计算过程仅在某些条件下是可能的，这并不可靠且经常失败。
即使在数字世界中，电路依赖于电子形式的单个输入。然而，这样的电路以其速度对此进行补偿，每秒执行高达十亿个命令。相比之下，细胞较慢，每秒可处理多达10万个不同的代谢分子作为输入。然而，迄今为止，之前的细胞计算机甚至没有充分利用人体细胞的巨大代谢计算能力。
由生物组分构建成的CPU
如今，Fussenegger及其团队利用生物组分构建一种灵活的称为中央处理单元（CPU）的核心处理器，它接受不同类型的编程。他们开发出的这种处理器基于经过基因修饰的CRISPR-Cas9系统，并且基本上能够以RNA分子（称为向导RNA）的形式接受所需数量的输入。
Cas9蛋白的一种特殊变体构成了这种处理器的核心。通过对由向导RNA（gRNA）序列递送的输入作出反应，CPU调节特定基因的表达，这个基因接着产生特定的蛋白。通过这种方法，这些研究人员能够对人体细胞中的可扩展电路进行编程---就像数字半加法器那样，它们由两个输入和两个输出组成，并且能够执行两个单位二进制数的加法运算。
强大的多核数据处理功能
这些研究人员更进了一步：他们通过将两个核心处理器集成到细胞中，构建出一种生物双核处理器，就像数字世界中的双核处理器那样。为此，他们使用来自两种不同细菌的CRISPR-Cas9组分。Fussenegger对这一结果感到高兴，说道：“我们构建出第一台带有多个核心处理器的细胞计算机。”
这种生物计算机不仅非常小，而且理论上可以扩展到任何可想到的大小。Fussenegger说道，“想象一下拥有数十亿个细胞的微小组织（microtissue），每个细胞都配备了自己的双核处理器。这样的'计算机构（computational organ）'在理论上可以获得远远超过数字超级计算机的计算能力，并且仅使用一小部分能量。”
在诊断和治疗中的应用
细胞计算机可用于检测体内的生物信号，比如某些代谢产物或化学信使，处理它们并相应地对它们作出反应。通过一种经过适当编程的CPU，细胞能够将两种不同的生物标志物解释为输入信号。如果仅存在生物标志物A，那么生物计算机通过形成一种诊断分子或药物物质来作出反应。如果生物计算机仅检测到生物标记B，那么它触发生成一种不同的物质。如果两种生物标志物都存在，那么它会引发第三种反应。这种系统可能在医学中找到应用，比如用于癌症治疗中。
Fussenegger说，“我们也能够对反馈加以整合。”比如，如果生物标志物B在一定浓度下在体内保留较长时间，那么这可能表明癌症正在转移。这种生物计算机随后将产生靶向恶性肿瘤用于治疗的化学物质。
让构建多核处理器成为可能
Fussenegger强调道，“这种细胞计算机可能听起来像是一个非常革命性的想法，但事实并非如此。”他继续说道，“人体本身就是一台大型计算机。自古以来，它的新陈代谢依靠了数万亿个细胞的计算能力。” 这些细胞不断从外界或其他细胞接收信息，处理这些信号并做出相应的反应---无论是通过释放化学信使还是触发代谢过程。Fussenegger指出，“与数字超级计算机相比，这台大型计算机仅需一片面包就可以获得能量。”
他的下一个目标是将一种多核计算机结构集成到细胞中。他说，“这将比现有的双核心处理器拥有更强大的计算能力。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Hyojin Kim et al. A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program complex logic computation in human cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821740116.
图片来自Colourbox/Steven Emmett, ETH Zurich。
基于从数字世界借来的模型通过基因开关控制基因表达长期以来一直是合成生物学的主要目标之一。数字技术使用所谓的逻辑门来处理输入信号，产生电路，比如，仅当输入信号A和B同时存在时才产生输出信号C。
迄今为止，生物技术学家已经尝试在细胞中的蛋白编码基因开关的帮助下构建这样的数字电路。然而，这些数字电路有一些严重的缺点：它们不是非常灵活，只能接受简单的编程，并且一次仅能够处理一个输入信号，比如一种特定的代谢分子。因此，细胞中更复杂的计算过程仅在某些条件下是可能的，这并不可靠且经常失败。
即使在数字世界中，电路依赖于电子形式的单个输入。然而，这样的电路以其速度对此进行补偿，每秒执行高达十亿个命令。相比之下，细胞较慢，每秒可处理多达10万个不同的代谢分子作为输入。然而，迄今为止，之前的细胞计算机甚至没有充分利用人体细胞的巨大代谢计算能力。
由生物组分构建成的CPU
如今，Fussenegger及其团队利用生物组分构建一种灵活的称为中央处理单元（CPU）的核心处理器，它接受不同类型的编程。他们开发出的这种处理器基于经过基因修饰的CRISPR-Cas9系统，并且基本上能够以RNA分子（称为向导RNA）的形式接受所需数量的输入。
Cas9蛋白的一种特殊变体构成了这种处理器的核心。通过对由向导RNA（gRNA）序列递送的输入作出反应，CPU调节特定基因的表达，这个基因接着产生特定的蛋白。通过这种方法，这些研究人员能够对人体细胞中的可扩展电路进行编程---就像数字半加法器那样，它们由两个输入和两个输出组成，并且能够执行两个单位二进制数的加法运算。
强大的多核数据处理功能
这些研究人员更进了一步：他们通过将两个核心处理器集成到细胞中，构建出一种生物双核处理器，就像数字世界中的双核处理器那样。为此，他们使用来自两种不同细菌的CRISPR-Cas9组分。Fussenegger对这一结果感到高兴，说道：“我们构建出第一台带有多个核心处理器的细胞计算机。”
这种生物计算机不仅非常小，而且理论上可以扩展到任何可想到的大小。Fussenegger说道，“想象一下拥有数十亿个细胞的微小组织（microtissue），每个细胞都配备了自己的双核处理器。这样的'计算机构（computational organ）'在理论上可以获得远远超过数字超级计算机的计算能力，并且仅使用一小部分能量。”
在诊断和治疗中的应用
细胞计算机可用于检测体内的生物信号，比如某些代谢产物或化学信使，处理它们并相应地对它们作出反应。通过一种经过适当编程的CPU，细胞能够将两种不同的生物标志物解释为输入信号。如果仅存在生物标志物A，那么生物计算机通过形成一种诊断分子或药物物质来作出反应。如果生物计算机仅检测到生物标记B，那么它触发生成一种不同的物质。如果两种生物标志物都存在，那么它会引发第三种反应。这种系统可能在医学中找到应用，比如用于癌症治疗中。
Fussenegger说，“我们也能够对反馈加以整合。”比如，如果生物标志物B在一定浓度下在体内保留较长时间，那么这可能表明癌症正在转移。这种生物计算机随后将产生靶向恶性肿瘤用于治疗的化学物质。
让构建多核处理器成为可能
Fussenegger强调道，“这种细胞计算机可能听起来像是一个非常革命性的想法，但事实并非如此。”他继续说道，“人体本身就是一台大型计算机。自古以来，它的新陈代谢依靠了数万亿个细胞的计算能力。” 这些细胞不断从外界或其他细胞接收信息，处理这些信号并做出相应的反应---无论是通过释放化学信使还是触发代谢过程。Fussenegger指出，“与数字超级计算机相比，这台大型计算机仅需一片面包就可以获得能量。”
他的下一个目标是将一种多核计算机结构集成到细胞中。他说，“这将比现有的双核心处理器拥有更强大的计算能力。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Hyojin Kim et al. A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program complex logic computation in human cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821740116.
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